中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南

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01

CSCO诊疗指南影像和分期诊断（）

肺癌是中国和世界范围内发病率和病死率最高的肿瘤，确诊时多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因，而早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好的预后，甚至达到治愈的目的。因此，对高危人群进行肺癌筛查的研究一直在进行中。美国国家肺筛查试验（NationalLungScreeningTrial，NLST）纳入名重度吸烟患者进行随机对照研究，评估采用胸部低剂量螺旋CT筛查肺癌的获益和风险，结果显示，与胸片相比，经低剂量螺旋CT筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关病死率降低了20%（95%CI6.8~26.7；P=0.）。此处高危人群指的是年龄在55~74岁，吸烟≥30包/年，仍在吸烟或者戒烟15年（1类证据）；年龄≥50岁，吸烟≥20包/年，另需附加一项危险因素（2A类证据），危险因素包括：氡气暴露史，职业暴露史，恶性肿瘤病史，一级亲属肺癌家族史，慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史。推荐对高危人群进行低剂量螺旋CT筛查，不建议通过胸部X片进行筛查。

胸部增强CT、上腹部增强CT（或B超）、头部增强MRI（或增强CT）以及全身骨扫描是肺癌诊断和分期的主要方法。一项Meta分析汇集了56个临床研究共例患者，结果提示，18F-FDGPET/CT对于淋巴结转移和胸腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能。由于PET/CT价格昂贵，故本指南将PET/CT作为诊断和分期的Ⅱ级推荐。当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策，而其他分期手段难以确定时，推荐采用纵隔镜或超声支气管镜检查（EBUS/EUS）等有创分期手段明确纵隔淋巴结状态。痰细胞学是可行的病理细胞学诊断方法，但由于容易产生诊断错误，在组织活检或体腔积液如胸腔积液等可行的情况下，应尽可能减少痰细胞学的诊断。

02

CSCO诊疗指南病理学诊断（）细胞学标本诊断原则

对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林石蜡包埋（formalin-fixedparaffin-embedded，FFPE）细胞学蜡块。

根据细胞学标本形态特点及免疫细胞化学（immunocytochemistry，ICC）染色结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断，与组织标本诊断原则类似，此类标本应尽量减少使用非小细胞肺癌非特指型（non-smallcelllungcancer，nototherwisespecified，NSCLC-NOS）的诊断。细胞学标本分型及来源判断所采用的ICC染色指标及结果判读同组织学标本。

细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议非小细胞肺癌细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断，目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断。在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。

细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断，并建议再次获取标本以明确诊断，但应尽量减少此类诊断。

各种细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后，均可进行相关驱动基因改变检测。

组织标本诊断原则

手术标本及活检小标本诊断术语依据版WHO肺癌分类标准；手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要。

临床医生应用“非鳞癌”界定数种组织学类型及治疗相似的一组患者，在病理诊断报告中应将NSCLC分型为腺癌、鳞癌、NSCLC-NOS及其他类型，不能应用“非鳞癌”这一术语。

如果同时有细胞学标本及活检标本时，应结合两者观察，综合做出更恰当诊断。

原位腺癌（AIS）及微小浸润癌（MIA）的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润，应归为肿瘤的贴壁生长方式，可诊断为腺癌，并备注不除外AIS、MIA或贴壁生长方式的浸润性腺癌。3cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断AIS或MIA。

手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例（以5%含量递增比例）。按照各亚型所占比例从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%亦应列出。

腺鳞癌诊断标准为具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分，每种类型至少占10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。

神经内分泌免疫组化检测只应用于肿瘤细胞形态学表现出神经内分泌特点的病例。

手术标本病理诊断应给出明确亚型，其中AIS，MIA，附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌，以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型，因需要充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例，只有在手术切除标本中才可以明确诊断。

同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断，如小细胞癌，治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合性小细胞癌，化疗后其中非小细胞癌成分残留所致。

神经内分泌肿瘤标记物包括CD56、Syn、CgA，在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标记物明确阳性，神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。在少量SCLC中可以不表达神经内分泌标记物，结合形态及TTF-1弥漫阳性与CK核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC的诊断。

怀疑累及肺膜时，应进行弹力纤维特殊染色辅助判断；特染AB/PAS染色、黏液卡红染色用于判断黏液分泌；腺癌鉴别指标：TTF-1，Napsin-A；鳞癌：P40，P63，CK5/6，注意P63也可表达于部分肺腺癌中，相对来讲，P40、CK5/6对鳞状细胞癌更特异。

对于晚期NSCLC患者小标本，尽可能少地使用免疫组化指标（TTF-1，P40）以节省标本用于后续分子检测。

03

CSCO诊疗指南分子分型（）

随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，我国及国际上多项研究表明靶向治疗药物大大改善和延长携带相应驱动基因的非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者的预后和生存。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。携带表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因敏感突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）融合或c-ros癌基因1（c-rosoncogene1，ROS1）融合的晚期NSCLC靶向治疗的疗效与分子分型的关系已经在临床实践中得到充分证实。两项针对EGFR突变型NSCLC患者术后给予EGFR-TKI治疗的研究（ADJUVANT和EVAN研究）证实了靶向治疗作为辅助治疗的可行性。ADJUVANT研究（CTONG）是首个在EGFR突变阳性、完全切除的病理Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）的NSCLC患者中，比较了吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照Ⅲ期临床试验，共入组例患者。与化疗相比，吉非替尼显著延长了中位DFS（18.0个月vs28.7个月，HR=0.60，P=0.），亚组分析显示，N2患者从术后辅助靶向治疗中获益更多。EVAN研究是对比厄洛替尼与含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的ⅢA期N2型NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的Ⅱ期临床试验，结果显示与化疗相比，厄洛替尼显著提高2年DFS率（44.6%vs81.4%，P0.），及显著延长中位DFS（21.0个月vs42.4个月，HR=0.，P0.）。

所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史，性别，种族，或其他等），应常规进行EGFR突变、ALK融合及ROS1融合检测，EGFR突变检测应涵盖EGFR18、19、20、21外显子。尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术（nextgenerationsequencing，NGS）等。

EGFR突变、ALK融合及ROS1融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时即进行。

原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变、ALK融合及ROS1融合分子检测。

为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变、ALK融合及ROS1融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足以进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本。

亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率为40%~50%。EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。最常见的EGFR突变为外显子19缺失突变（19DEL）和外显子21点突变（21LR），均为EGFR-TKI的敏感性突变，18外显子GX、20外显子SI和21外显子LQ突变亦均为敏感性突变，20外显子的TM突变与第一、二代EGFR-TKI获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。利用组织标本进行EGFR突变检测是首选的策略。EGFR突变的检测方法包括：ARMS法、SuperARMS法、cobas、微滴式数字PCR（ddPCR）和NGS法等。

ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，东西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。有研究表明，年龄是ALK阳性NSCLC一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合的发生率近20%。

判断ALK融合阳性的检测方法包括：FISH法、RT-PCR法、或IHC法（Ventana法）及NGS法。该类阳性的肺癌患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益。

ROS1融合是NSCLC的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期ROS1融合的NSCLC克唑替尼治疗有效。检测方法包括：FISH法、RT-PCR法、IHC法及NGS法。

对于恶性胸腔积液或心包积液等细胞学样本在细胞数量充足条件下可制备细胞学样本蜡块，进行基因变异检测。考虑到细胞学样本的细胞数量少等特点，细胞学标本的检测结果解释需格外谨慎。检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时（如FISH法的肿瘤细胞融合率接近15%时），可以考虑采用另一种技术加以验证。

难以获取肿瘤组织样本时，多项回顾性大样本研究显示外周血游离肿瘤DNA（cell-free/circulatingtumorDNA，cf/ctDNA）EGFR基因突变检测相较肿瘤组织检测，具有高度特异性（97.2%~%）及对EGFRTKIs疗效预测的准确性，但敏感度各家报道不一（50.0%~81.8%）。欧洲药品管理局年9月已批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。NMPA在年2月亦已批准对吉非替尼说明书进行更新，补充了如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行检测，但特别强调ctDNAEGFR突变的检测方法必须是已经论证的稳定、可靠且灵敏的方法，以避免出现假阴性和假阳性的结果。年初厦门艾德的Super-ARMS试剂盒已经获得NMPA的批准，可用于ctDNA的基因检测；其他ctDNA的基因检测方法还包括cobas、ddPCR和NGS。因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。TM突变是一代EGFR-TKI主要耐药机制之一，约占50%，三代EGFR-TKI奥希替尼作用于该靶点，AURA3已证实可有效治疗一代/二代EGFR-TKI治疗进展伴TM突变患者，奥希替尼在中国已获CFDA批准用于TM阳性的一代/二代EGFR-TKI耐药患者。研究报道血浆ctDNA可用来检测TM突变，可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本，同时也是对可以组织检测结果的补充。BENEFIT研究、AURA3研究以及FLAURA研究的ctDNA分析结果再次证明了外周血基础上EGFR敏感突变和TM耐药突变检测的可行性。采用脑脊液、胸腔积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中。目前对于ALK融合及ROS1融合基因的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK/ROS1融合基因检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。

近年，多项研究采用NGS针对晚期NSCLC进行多基因检测，如目前可作为治疗靶点的基因变异：EGFR突变（包括TM突变），KRAS突变，ERBB2（HER2）扩增/突变，ALK融合，ROS1融合，BRAFVE突变，RET重排，MET扩增，MET-14外显子跳跃突变及NTRK融合等。NGS的标本可为组织或外周血游离DNA。但目前，由于成本高、检测市场缺乏统一规范、中国市场尚无针对部分靶点的靶向治疗药物等因素限制了NGS的常规临床应用。

相比西方国家，中国NSCLC患者具有更高的EGFR突变率，尤其在不吸烟肺癌患者中。EGFR突变、ALK融合和ROS1融合可能发生在腺鳞癌患者中，经活检小标本诊断的鳞癌可能由于肿瘤异质性而未检测到混合的腺癌成分。因此，对于不吸烟的经活检小标本诊断的鳞癌，或混合腺癌成分的患者，建议进行EGFR突变、ALK融合和ROS1融合。纯鳞癌EGFR突变的发生率非常低（4％）。对于纯鳞癌患者，除非他们从不吸烟，或者标本很小（即非手术标本），或者组织学显示为混合性，通常不建议进行EGFR突变检测。

免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）已经证实可用于治疗局部晚期或转移性NSCLC。多项研究结果显示，PD-L1表达与免疫检查点抑制剂疗效呈正相关。免疫检查点抑制剂作为后线治疗或与含铂两药方案联合作为一线治疗时，PD-L1表达的检测并非强制性的，但该检测可能会提供有用的信息。基于KEYNOTE及KEYNOTE研究的结果，帕博利珠单抗单药作为一线治疗时，需检测PD-L1表达。免疫检查点抑制剂对于驱动基因阳性（EGFR突变、ALK融合和ROS1融合等）患者的疗效欠佳，通常不进行PD-L1检测。PD-L1表达采用免疫组化法检测，不同的免疫检查点抑制剂对应不同的PD-L1免疫组化抗体。使用不同的检测抗体和平台，PD-L1阳性的定义存在差异，临床判读需谨慎。

肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效。利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。在组织标本不足时，利用ctDNA进行TMB估测是潜在可行的技术手段。

本文章版权归原编写组织及原出版处所有组织编写：中国临床肿瘤学会指南工作委员会出版单位：人民卫生出版社本文编辑：周钰波

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