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重温一部部肺癌传奇研究、重看一幕幕肺癌时代变迁。在肺癌的时代浪潮中与波澜壮阔的传奇新药相遇、与激荡涌动的学术浪花共舞。新的肺癌时代已来临，罗氏肺癌推动着历史进程，也生动见证肺癌历史演变，站在历史的转折点，让我们一起来细说罗氏肺癌。
历经沉浮，荣耀依旧之厄洛替尼
20世纪70年代，StanleyCohen教授[1]发现了大名鼎鼎的抗癌靶点——表皮生长因子受体（EGFR）。半个世纪后的今天，基于对靶向EGFR药物的开发，在肺癌领域，EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已不可同日而语。
StanleyCohen（右）和自己的老师RitaLeviMontalcini（左）
在EGFR结构被发现的十余年间，尽管EGFR在癌症片场里出场率很高，但它在癌症发生过程中所扮演的角色，与肺癌预后的关系并未完全定论。尽管如此，开发靶向EGFR药物的步伐却一点儿也不慢。厄洛替尼作为第一代EGFR-TKI，在临床前研究中显示其能够抑制EGFR野生型和EGFR突变阳性肿瘤中的信号传导。
一线治疗中位PFS突破1年，疗效成就经典
经典的Ⅲ期OPTIMAL研究[2]奠定了厄洛替尼在EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的重要地位，而13.7个月的中位无进展生存期（PFS）也使得厄洛替尼成为首个，也是唯一一个中位PFS超过1年的第一代EGFR-TKI。
一线晚期的PFS突破进展，荣耀依旧，随着时代的步伐，厄洛替尼也在不断尝试新的探索，后续CTONG研究[3]结果显示，厄洛替尼中位PFS达到13.0个月，较吉非替尼延长了2.6个月。
随机对照临床研究，EGFR-TKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS
为了延缓耐药的发生，联合治疗自然成为研究重点，在这中间，厄洛替尼自当一马当先，与贝伐珠单抗的强强联合，为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗增添新的选择。
Ⅱ期JO[4]研究显示，联合治疗组中位PFS达到16.4个月，Ⅲ期NEJ研究[5]同样取得阳性结果，联合组中位PFS达16.9个月。
验证贝伐珠单抗与厄洛替尼联合方案在中国人群的疗效和安全性的Ⅲ期随机对照研究CTONG也即将公布结果，令人期待。
此外，在年欧洲肺癌大会公布的最新研究结果显示，对于多发性脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者，厄洛替尼联合治疗显著改善患者的颅内无进展生存期（iPFS）、系统无进展生存期（sPFS）和总生存期（OS）[6]。
贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著改善患者的iPFS、sPFS和OS
从晚期到早期，围术期靶向治疗带来全新视角
在过往的十五年，中国EGFR之路，由IPASS的打开走到了今天，治疗越来越精准，厄洛替尼也伴随着这样的发展之路，开始了从晚期肺癌到早期肺癌的探索，为围手术期的辅助治疗带来全新视角。
年世界肺癌大会（WCLC）上，医院王长利教授牵头的EVAN研究[7]重磅公布。该研究纳入EGFR突变阳性的ⅢA期NSCLC患者，相比于传统化疗，厄洛替尼显著提高了2年的无病生存率（81.4%vs44.6%，P＜0.），厄洛替尼组中位无病生存期（DFS）达42.4个月。
年秋，医院吴一龙教授牵头的EMERGING(CTONG研究[8]在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，厄洛替尼开启局部晚期肺癌治疗“新模式”，客观缓解率达54%，显著优于化疗组的34%，靶向-手术-靶向降低61%肺癌复发风险。
CTONG研究设计
中国EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗的发展，已经从10余年前的双雄争霸，到如今的“三代同堂、群雄并起”，走向更为精准之路。厄洛替尼作为EGFR-TKI，开启了肺癌靶向治疗之路，作为永恒的经典！
光辉岁月（BEYOND），难忘经典之贝伐珠单抗
相比于传统的化疗、靶向治疗仅针对肿瘤细胞本身，抗血管生成治疗药物的出现为传统肿瘤治疗方案提供了全新的选择和思路。
年美国医生Folkman首次提出“抗血管生成”理论——阻断血管生成可阻止肿瘤恶化，抗血管生成治疗迎来里程碑式的突破。随后Senger首次鉴别出负责新生血管形成的血管内皮生长因子（VEGF），年Ferrara带领团队纯化并克隆了VEGF，开启抗血管生成药物的研发之旅。
年，临床研究证实，贝伐珠单抗可改善肿瘤微环境、延长患者生存期，并被美国FDA批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗[9]。自此贝伐珠单抗以mCRC问于人世。
在此之后，贝伐珠单抗先后获批转移性非鳞非小细胞肺癌、脑胶质瘤、转移性肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的适应证。
贝伐珠单抗+化疗——一曲光辉岁月让晚期NSCLC中位OS超2年，达到24.3个月
在转移性非鳞非小细胞肺癌治疗上，从ECOG研究到BEYOND研究，贝伐珠单抗联合化疗超越传统化疗，成为驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌患者一线治疗新的选择。
在中国人群中开展的BEYOND研究[10]结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组较单纯化疗组的中位PFS显著延长2.7个月（9.2vs6.5个月，P＜0.）,中位总生存期（OS）超过2年（24.3vs17.7个月，P=0.），客观缓解率（ORR）方面，贝伐珠单抗联合化疗组是单纯化疗组的2倍以上（54%vs26%）。
BEYOND研究证实贝伐珠单抗联合化疗一线治疗，疗效显著优于传统化疗
随着免疫治疗时代的到来，抗血管生成治疗与免疫治疗治疗联合又能擦出怎样的火花呢？抗血管生成治疗能够改善肿瘤微环境，而免疫治疗同样与肿瘤微环境密切相关。临床前研究显示，通过贝伐珠单抗逆转VEGF介导的免疫抑制反应，从而可能增强Atezolizumab调节T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。
贝伐珠单抗+免疫治疗——双剑合璧，再谱一曲笑傲江湖
IMpower研究[11]是首个免疫联合抗血管治疗应用于晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅲ期试验，基于该研究结果，美国FDA批准了Atezolizumab联合贝伐珠单抗加紫杉醇卡铂一线治疗驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌。
IMpower研究设计
（注：亚洲人群中紫杉醇用量为mg/m2，IV，q3w）
与贝伐珠单抗联合化疗相比，四药联合方案显著改善了患者的PFS和OS：中位PFS分别为8.3个月和6.8个月（HR=0.62；P＜0.）；中位OS分别为19.2个月和14.7个月（HR=0.78；P=0.02）。
年ASCO年会上，IMpower研究肝转移亚组疗效分析结果公布，不论是否有肝转移，四药联合组均改善了患者的PFS。研究组的中位PFS相对更稳定，均在8个月以上，而对照组，肝转移患者的中位PFS为5.4月。进一步的OS分析也表明，在肝转移亚组中，四药联合治疗的OS有明显的提升，中位OS分别为13.3个月和9.4月（HR=0.52）[12]。
IMpower研究肝转移亚组分析
除此之外，如前文所述，从JO[4]和NEJ[5]研究，再到即将公布的CTONG研究，贝伐珠单抗联合厄洛替尼已经成为晚期EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗新的选择。
肺癌的发展已从靶向治疗走向了免疫治疗，我们对于抗血管生成的机制在不断地深入学习和认识中。从最早的“饿死”肿瘤，到如今抗血管生成治疗通过改善肿瘤微环境能够提高抗肿瘤效果，并抑制肿瘤转移。同时肿瘤微环境对于免疫治疗也至关重要，通过改善肿瘤微环境，贝伐珠单抗作为抗血管生成治疗的代表，将有望作为基石，协同免疫检查点抑制剂带来更好的疗效！
超长一线，巅峰之作之阿来替尼
近15年来，在ALK阳性NSCLC的治疗上，所取得突破更加惊艳。从年EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中首次发现，治疗束手无策，到如今12年过去，真实世界研究中，ALK阳性患者的中位OS已经超过7年[13]，让人无比震撼！
如同EGFR靶点，无独有偶，ALK抑制剂目前也是“三代同堂，群雄逐鹿”。第二代阿来替尼更好的结合性和专一性，在疗效上获得更大的缓解深度、更长的PFS和更好的安全性；对耐药位点实现提前预防，更好地延长了PFS；更好的入脑能力，带来了脑部病灶的快速高效缓解、降低脑转移的发生和进展风险，最终让患者取得显著获益。
一线PFS超3年，生存巅峰之作
全球Ⅲ期ALEX研究[14]，阿来替尼中位PFS达到34.8个月，惊艳世界！在日本真实世界研究[15]中，更是突破40个月！就算第一代克唑替尼序贯第二代的ALK抑制剂，从目前临床数据来看，两者相加也敌不过阿来替尼一线治疗所取得的PFS。
阿来替尼一线治疗中午PFS达34.8个月
克服脑转，低毒无忧
脑转移是非小细胞肺癌常见的远处转移部位，约有25～30%晚期非小细胞肺癌在确诊时即伴有脑转移，约有40～50%患者在病程中会出现脑转移，同时中枢神经系统（CNS）进展是第一代克唑替尼主要的耐药原因之一。
阿来替尼入脑能力更强，不会被主动外排作用泵出血脑屏障，因此在血脑屏障的浓度更高，?对脑部病灶疗效更强。ALEX研究中，阿来替尼对于基线有/无脑转移的患者均显著延长PFS，同时显著降低CNS进展风险达84%。
安全性上，阿来替尼组的安全性优于克唑替尼组，且患者报告的临床结局显示阿来替尼表现更佳。
阿来替尼具有显著的CNS疗效
中国人群，疗效或更优
在中国人群中进行的Ⅲ期ALESIA研究[16]，初步结果显示，ALESIA研究取得的结果更好，在无进展生存方面，阿来替尼组降低了78%的疾病进展或死亡风险，同时无论是疾病缓解率，还是脑转移缓解率，对比ALEX及J-ALEX研究数据，ALESIA研究缓解率更高，数据更好。
基于ALEX研究的优异结果，美国NCCN指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南》均将阿来替尼作为一线治疗优选推荐。一线使用阿来替尼，将为ALK阳性患者带来更长的PFS，同时也有望取得更长的OS，让患者有更好的生活质量。
CSCO肺癌诊疗指南推荐情况
从精准研发到临床，34.8已是传奇，而我们也更期待当OS结果公布时，阿来替尼的传奇人生将更进一步！
厚积薄发，下一个传奇Atezolizumab
作为首个被美国FDA获批用于晚期非小细胞肺癌的PD-L1单抗，Atezolizumab从OAK研究[17]开始进入人们的视野。随后一步一个脚印，IMpower[11]、IMpower[18]研究结果的陆续公布，在晚期非小细胞肺癌的一线免疫治疗上，已经呈现出三足鼎立的盛况。同时IMpower研究还初步证实，预后较差的肝转移患者，Atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗也很有效。
Atezolizumab在各癌种均开展了大型Ⅲ期临床试验，包括非小细胞肺癌一线，广泛期小细胞肺癌一线、肝细胞癌一线、三阴性乳腺癌一线、卵巢癌和高危局部晚期头颈部鳞状细胞癌辅助治疗等。
给人们带来更大惊喜的是来自于在三阴性乳腺癌和小细胞肺癌中的一枝独秀。三阴性乳腺癌作为预后最差、异质性最强的一类疾病，进展有限，疗效未有明显提高。IMpassion研究[19]结果的公布，Atezolizumab联合化疗打破僵局，为三阴性乳腺癌患者带来重大突破。
Atezolizumab的系列研究非常重视中国人群中的疗效，在国际多中心研究中招募入组了大量中国患者，如Impower全球共计入组人，中国入组患者人；IMpower研究全球入组人，中国入组患者人。同样，在肝癌和三阴性乳腺癌的国际多中心研究中均入组了相当比例的中国人群。
IMpower对于小细胞肺癌的划时代意义
小细胞肺癌是一类恶性程度很高的神经内分泌肿瘤，具有早期广泛转移和易于耐药的疾病特征。2/3的患者被诊断为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），疾病进展快速、预期生存期较短，5年生存率仅3%。目前主要治疗手段是化疗联合放疗[20]。
尽管初始治疗对放、化疗敏感，但放化疗疗效有限且小细胞肺癌易于耐药和复发转移的疾病特征让治疗方案受很大局限。在过去数十年间没有新的突破,急需更有效的治疗手段。
近年来,对小细胞肺癌治疗药物虽有探索,但由于疗效不佳而导致研究终止。包括新近研发中的针对小细胞肿瘤细胞上高表达的DLL3蛋白的抗体药物RovalpituzumabTesirine，亦接连在Ⅱ期和Ⅲ期研究中失败。20多年来小细胞肺癌的治疗进展缓慢，面临“药荒”的尴尬局面。
年世界肺癌大会上，IMpower研究[21]结果的公布，打破了广泛期小细胞肺癌一线治疗30年的沉寂。相比于传统标准治疗，Atezolizumab联合化疗在PFS和OS取得双重获益，中位OS达到12.3个月，较对照组延长了2个月。同时Atezolizumab组对疾病的控制时间较对照组更长，降低30%的死亡风险，1年OS率为51.7%，较化疗组提升了33%，同时1年PFS率提高2倍多至12.6%，是广泛期小细胞肺癌一线治疗里程碑式的进展！
IMpower研究OS分析
基于IMpower研究结果，美国FDA批准了Atezolizumab联合依托泊苷和卡铂用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，该方案也成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的标准方案，Atezolizumab也因为IMpower方案成为截止目前首个也是唯一一个在小细胞肺癌一线获批的免疫检查点抑制剂。也期待该方案能够尽快在中国获批，造福中国患者。
免疫治疗时代，PD-1/PD-L1抑制剂可谓百花齐放，Atezolizumab厚积薄发，在小细胞肺癌治疗中一枝独秀，书写着自己的传奇！
极致精准，Entrectinib开泛瘤纪元
Entrectinib是作为口服、强效和高选择性的ROS1/NTRK酪氨酸激酶抑制剂，同时具有中枢神经系统活性。其被设计用于跨越血脑屏障(BBB)，在原发性脑肿瘤和继发性CNS转移瘤中显示出非常好的临床活性。
Entrectinib通路
ROS1融合基因阳性NSCLC，新选择带来新希望
继EGFR、ALK靶点之后，ROS1融合基因成为非小细胞肺癌又一非常重要的治疗靶点。到目前为止，已经有9种类型的ROS1融合基因在肺癌中发现，其中CD74-ROSl融合基因最为常见[22]。ROS1融合基因在肺癌的发生率在1～2%左右，肺腺癌、不吸烟、年轻、女性患者更多见。同时对于ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌，其CNS转移发生率更高。
年世界肺癌大会上，Entrectinib治疗局部晚期或转移性ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌的研究结果公布，研究纳入53例未经ROS1抑制剂治疗的患者，主要研究终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），次要终点包括PFS和OS等。研究结果显示，整体人群的ORR达77.4%，基线合并CNS转移的23例患者，ORR达73.9%。
整体人群的中位DOR达到24.6个月，中位PFS达19.0个月（基线未合并CNS转移患者，mPFS为26.3个月；基线合并CNS转移患者，mPFS为13.6个月），中位OS未成熟。有临床意义和持久的颅内活性也在基线合并CNS转移患者中被证实：颅内ORR达55%，mDOR为12.9个月。同时Entrectinib具有很好的安全性和耐受性[23]。
克唑替尼和Entrectinib治疗ROS1融合基因阳性NSCLC疗效
NTRK融合基因阳性实体瘤——异病同治之典范
涉及NTRK1、NTRK2和NTRK3基因的原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合存在于多种瘤种中，包括肺癌。在NTRK靶点上，Entrectinib同样具有很好疗效。年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，Entrectinib治疗NTRK融合阳性实体瘤的合并分析结果公布。研究纳入54例患者（10种肿瘤类型；＞19种组织学病理类型），整体人群的ORR达57.4%；中位DOR为10.4个月；中位PFS为11.2个月；中位OS为20.9个月。同时有临床意义和持久的颅内活性也在基线合并CNS转移患者中被证实：颅内ORR达54.5%[24]。
年欧洲肺癌大会上，该研究非小细胞肺癌队列的结果公布，纳入10例患者，BICR评估的ORR为70%（7/10）。在基线伴有CNS转移的NSCLC患者数为6例，4例患者有颅内应答（2例完全缓解，2例部分缓解），1例病情稳定，1例无法评估[25]。
Entrectinib治疗NTRK融合基因阳性NSCLC疗效
基于ESMO公布的研究结果，年6月，日本厚生劳动省（MHLW）批准Entrectinib用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性的晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者。
作为一药多靶，横跨多个瘤种的治疗药物，Entrectinib用它的与众不同、不走寻常路，引领泛瘤种治疗的新纪元！
医学的发展促进着时代的变革，不同的时代均有着属于自己的传奇，传奇的造就离不开药物的研发，离不开每一个临床医生，更离不开每一位患者！罗氏肺癌见证了历史的发展，见证了一个个传奇的诞生，也书写着属于自己的传奇
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