基因组编辑逆转了小鼠的自闭症行为

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MarkusMatzel/ullsteinbildviaGettyImages

一组中国科学家利用基因疗法纠正了一种突变，这种突变导致老鼠表现出多动症、重复自我梳理和不正常的社会互动等自闭症行为。一旦基因突变被修复，这些动物的行为就会恢复正常。

11月底发表在《自然神经科学》(NatureNeuroscience)杂志上的一篇论文描述了这项实验，这是利用基因组编辑技术在自闭症谱系障碍(ASD)动物模型中逆转自闭症行为的首次成功尝试。ASD是指以挑战社交技能、重复行为和沟通不良为特征的各种疾病。这些行为上的困难可以从几乎不明显到严重削弱。在美国，每36名儿童中就有1名患有自闭症

自闭症被认为是由环境和遗传因素共同引起的。但是，尽管科学家们一直在努力令人信服地暗示具体的环境影响，但他们已经确定了一些基因，这些基因一旦发生突变，就会大大增加患自闭症的风险。其中一种基因被称为MEF2C。它直接参与骨骼肌的生长和血管的形成，可能在大脑皮层的结构中发挥作用。MEF2C突变会导致人类出现严重的自闭症。这些人通常不会说话，可能会不停地磨牙，也可能患有癫痫。

ASD和碱基编辑

在他们的实验中，研究人员对一种携带突变MEF2C基因的小鼠进行了基因工程改造。与未改变的小鼠相比，这些小鼠表现出明显的自闭症行为。然后，他们使用一种称为碱基编辑的基因组编辑来纠正突变。你瞧，这些老鼠开始表现得和它们的同伴一样了。

多年来，基因组编辑一直是CRISPR-Cas9的代名词。碱基编辑是最近的进步，可以追溯到年。CRISPR-Cas9本质上是一把链锯，切掉DNA链的一部分，而碱基编辑更像是一把手术刀，针对DNA链上的单个核苷酸(a、T、C、G)。CRISPR可以进行大规模的改变，但有时也会失败，切割出意想不到的DNA部分。尽管碱基编辑要精确得多，但它只能对基因组做出较小的改变。

在目前的实验中，所需要的只是一个微小的改变。碱基编辑纠正了动物的自闭症行为，没有明显的不良影响。这项研究的另一个关键成就是让编辑跨越了血脑屏障，这是治疗神经系统疾病时一个臭名昭著的障碍。科学家们将他们珍贵的有效载荷与一种腺相关病毒捆绑在一起，引导其穿过屏障。这些基本的、微小的病毒通常会被免疫系统忽略，它们可以整合到宿主的基因组中而不会造成伤害。

研究人员写道:“总之，这些结果建立了一个框架，可以在大脑中使用基因组编辑来纠正基因突变，并为遗传性神经发育障碍患者提供潜在的治疗方法。”

概念验证

其他神经系统疾病也可以作为碱基编辑的目标，包括Rett综合征、脆性X综合征、Angelman综合征和皮特-霍普金斯综合征。

“总的来说，我认为这是一个引人入胜的观察!”加州大学圣地亚哥分校的儿科、细胞和分子医学教授艾利森·穆特里博士告诉BigThink。Muotri的一些研究侧重于自闭症背后的细胞机制。

他补充说，这一成功代表了在漫长而曲折的治疗ASD之旅中坚实的“原理证明”，他警告说，在人类身上复制这一方法还需要一段时间。

他在电子邮件中写道:“我们离这些实验还有很长的路要走，无论是从安全问题(这些酶可能有潜在的有害偏离目标)还是从实际交付(人类大脑比老鼠大得多)。”“但这就是科学的工作方式，从相关的模型系统生成数据，并朝着人类应用的方向发展。”

当前实验的另一个关键警告是，碱基编辑只适用于单个基因的小而整齐的突变。在人类中，很少发现一个突变可以最终导致个体疾病的例子。这意味着碱基编辑不能被用来治疗所有形式的自闭症。

也不应该。大多数自闭症患者的心智能力甚至比其他人都强。正如Muotri在年的一次谈话中所说，任何未来的基因疗法可能只会用于受该疾病影响最深的个人。