FDA指南草案常见疾病儿科亚群药物和生物

时间:2018/5/31 22:15:55 来源:儿科_儿科常识_儿科常识网站作者:佚名

王宏伟

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

年12月，美国FDA孤儿产品开发办公室（OOPD）发布了行业指南草案，旨在对常见疾病儿科亚群药物和生物制剂的孤儿药认定进行澄清说明。

一、介绍

本指南适用于根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA法案）第节提交孤儿药品和生物制品（以下简称“药品”）认定申请的发起人。FDA打算不再对儿科常见疾病亚群的常见疾病（即总患病人数超过20万的疾病或病症）治疗药品授予孤儿药认定，除非该药物在儿科亚群中[1]的使用满足孤儿药亚群的认定标准，或者该儿科亚群中的疾病被认为是与成年人群中的疾病不同。

一般来说，FDA指南文件不会规定法律上强制执行的责任。相反，指南文件原则上描述了FDA目前对某一主题的想法，除非引用具体的监管或法定要求，否则只能将其视为建议。

二、背景

美国国会颁布的《孤儿药法案》（theOrphanDrugAct,ODA）为开发针对罕见疾病和病症的药品发起人提供激励机制。在美国，对于常见疾病或病症（即在美国总患病人数超过20万的疾病或病症），如果其儿科亚群中的患病人数低于20万，FDA会对儿科亚群中使用的药物授予孤儿药认定（以下将这种做法成为“儿科亚群认定”）。儿科亚群认定的例子包括儿科溃疡性结肠炎和儿科HIV等药物的认定。虽然都是常见疾病（例如溃疡性结肠炎或HIV），即在美国总患病人数超过20万，但是因为该疾病在美国儿科人群中的患病人数低于20万，所以FDA已经对于针对这些疾病的儿科亚群药物授予儿科亚群认定。

FDA在特定立法促进儿科人群药物研究之前就开始了这种儿科亚群认定实践。由于发起人历来未将儿科人群纳入其常见疾病或病症的研究和开发中，FDA采用孤儿药物开发激励措施，以促进在总人群中患病人数大于20万但在儿科人群中患病人数小于20万的适应症药物的开发，供儿科人群使用。

自FDA开始批准儿科亚群认定以激励儿科研究以来，国会制定了多项促进儿科药物研究和改变监管环境的计划。年《食品药品管理局现代化法案》（FDAMA）制定了一项儿科药物独占期条款，该条款规定，若当发起人提交儿科研究报告，且该报告应公平地响应FDA的书面要求，并按照普遍适用的科学原则和协议进行时，将向发起人提供额外6个月的市场独占期[2]。年，根据《儿童最佳药物法案》（BPCA）对独占权及期限等激励措施重新进行批准了这一奖励方案。年，国会通过了《儿科研究平等法案》（PREA），编纂颁布了一项类似FDA的法规（该法规已被法院废除）规定，要求对新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的特定上市申请（新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径）必须包含对所有相关儿科亚群中建议适应症的安全性和有效性（包括给药信息）的评估。年，《食品和药品管理局安全和创新法案》（FDASIS）永久授权BPCA和PREA[3]。年的《FDA重新再授权法案》（FDARA）将RPEA的范围扩大到要求针对某些成人肿瘤药物的儿科研究。

BPCA和PREA下的儿科研究已经完成，这两项研究现已在没有日落日期（sunsetdate）的情况下获得重新授权，自这两项法律颁布以来，已在多种产品的标签中添加了新的儿科信息。事实证明，这些举措成功地促进了儿童用药的儿科研究。此外，根据FDASIS建立的罕见儿科疾病（RPD）优先审评券（PriorityReviewVoucher,PRV）计划向获得罕见儿科疾病新药上市批准的发起人提供未来上市申请优先审查凭证，以便为罕见儿科疾病的研究提供额外奖励。

三、讨论

相关法定条款的引入不仅使儿科亚群的认定不再是有利促进儿科研究的必要条件，而且无意中有可能妨碍儿科研究的进行实现这一目标。FDCA法案第B（k）节条规定，对于获得孤儿药认定的某些药物，可以同时获得“根据PREA进行儿科研究”的法定豁免（“PREA孤儿药儿科研究豁免”）。根据PREA孤儿药豁免条款，PREA要求的儿科研究不适用于已被授予孤儿药认定药物的任何适应症申请，即使该申请会纳入新的活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径。儿科亚群认定和PREA孤儿药儿科研究豁免之间的相互作用产生了一个意想不到的漏洞，即持有儿科认定的发起人可以提交其药物在该疾病的非孤儿成年人群中使用的上市申请，并且由于获得该疾病的儿科亚群认定，在申请成人适应症上市批准时，可以免于进行PREA通常要求的儿科研究。

例如，如果FDA为小儿溃疡性结肠炎药物的发起人授予儿科亚群认定，并且发起人提交用于治疗成人溃疡性结肠炎药物的NDA或BLA申请，则根据上述规定，由于发起人具有儿科溃疡性结肠炎的儿科亚群认定而免于根据PREA进行儿科研究。尽管溃疡性结肠炎适应症患者的总发病率人数大于20万，且小儿溃疡性结肠炎不符合21CFR§.3（b）（13）条规定[4]的非罕见疾病或病症孤儿亚群的定义，但仍存在这种情况。获得儿科亚群认定旨在为患有该疾病的儿科人群中研究药物提供激励措施，但实际操作中却可能会违背FDA根据PREA进行儿科研究的要求。为了弥补授予儿科亚群认定与PREA孤儿药儿科研究豁免之间的相互作用所造成的漏洞，FDA计划不再继续授予儿科亚群认定。当前各项计划（如PREA和BPCA）已被证明可有效实现这些目标，因此儿科亚群认定不再是鼓励儿科人群研究药物的必要条件。因此，如果发起人提交提出常见疾病的儿科亚群授予孤儿药认定申请，即使儿科亚群发病率低于20万，FDA也不会作出授予批准决定，除非：

1.儿科亚群中的疾病构成有效的孤儿药亚群，并且该药物满足孤儿药认定的所有其他标准；或者

2.发起人可以充分证明儿科亚群中的疾病与成年人群体中的疾病不同，并且该药物满足孤儿药认定的其他标准。例如，如果成年人的临床研究有效性不能推广到儿科亚群，则这种信息可以帮助证明儿科和成年人群体的疾病可被认为是不同的疾病。

此外，随着科学认识的发展，FDA将继续考虑靶向疗法以及它们治疗的疾病如何被定性为孤儿亚群。