儿科体外生命支持的出血和血栓形成儿科心脏

转自体外生命支持分会ChELSA

儿科体外生命支持中的出血和血栓形成：儿科心脏重症监护学会管理、研究和未来发展的路线图（第一部分）

BleedingandThrombosisWithPediatricExtracorporealLifeSupport:ARoadmapforManagement,Research,andtheFutureFromthePediatricCardiacIntensiveCareSociety(Part1).

PenkJS,etal.CritCareMed.Jul3.doi:10./PCC..

文

献

回

顾

研究背景

随着小儿ECMO应用的推广，危重疾病和血液接触ECMO管路会产生血栓前期状态和出血风险。当血液接触非生物的ECMO管路表面时，血凝块形成的主要介质是凝血酶。凝血酶的激活与ECMO期间两种常见并发症有关：出血和血栓形成。

凝血酶的生成导致血小板和凝血因子的消耗。在局部组织损伤的区域，这种消耗会削弱正常凝血的能力，从而导致出血。同时，凝血酶的产生也刺激纤维蛋白的产生、血小板活化和凝血途径中的其他因素，从而将平衡转向血栓前期状态。抗凝血酶、蛋白C和蛋白S可平衡这种促凝作用。尽管对体内凝血途径的理解有深入、改善ECMO表面对血液的刺激、以及相关实验室检测凝血途径中重要因子的水平，血栓和出血并发症仍然是ECMO支持期间的并发症发生率和死亡率主要原因。

在过去6年中，新生儿出血事件和ECMO管路凝血率等结局没有显著变化（图1和图2）。目前仍然缺乏ECMO期间抗凝、出血和监测管理的具体指南和建议。

图1.新生儿出血事件

图2.ECMO管路凝血率

这篇由两部分组成的白皮书的第一部分的目的是描述当前和新的抗凝药物。抗凝监测将在第二部分进行论述。专家组对抗凝药物的相关临床效果及其局限性进行了描述。由于明确的临床抗凝指南尚缺乏，因此专家组就未来的研究提出了具体的建议，并达成一致，以帮助确定最佳的抗凝策略。

研究目的

就提高对儿科体外生命支持出血和血栓形成的认识，以及未来的研究方向提出建议。

研究方法

儿科心脏重症监护学会（PCICS）科学声明和白皮书研究小组委员会由10个国际成员组成。研究委员会主席根据其在临床研究领域的专业知识和声誉选出每位成员。所有小组委员会成员每月通过电话会议的方式举行会议，并在PCICS科学年度会议上进行面对面会议。

文献检索过程的目的是使方法变得透明和可重复，类似于美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）的科学报告。然而，由于相关证据缺乏，证据质量的等级仅用于纳入的文章。因该项目的目的是为未来的研究提供路线图，因此没有进行系统性回顾。

研究结果

图3.凝血瀑布和抗凝剂靶点

一.当前应用于抗凝的药物

1.普通肝素(Unfractionatedheparin,UFH)

大多数儿科ECMO中心在ECMO期间继续使用UFH进行抗凝。UFH通过结合和激活抗凝血酶发挥其大部分抗凝作用（图3），并通过肾脏进行排泄。肝素还具有抗炎作用，对其他凝血因子起作用，并抑制破骨细胞的形成。我们建议所有对患者应用UFH的临床医师了解其作用机制、由抗凝血酶水平的发育差异导致的新生儿预期反应差异、其有效性的局限以及其抗凝效应易变的原理。

2.抗凝血酶（Antithrombin）

抗凝血酶在凝血级联反应中作为抗凝剂、灭活凝血因子II（凝血酶）、因子Xa和其他丝氨酸蛋白酶发挥重要作用。通过功能试验来测定抑制因子Xa或因子II的抗凝能力，可检测抗凝血酶活性。此外，抗凝血酶活性可能受到肝损伤（肝内产生并降解）、体外循环（CPB）、败血症/弥散性血管内凝血、危重疾病和其他条件的影响。在ECMO期间对抗凝血酶的研究结果差异较大，并缺乏ECMO运行、应用设备和终点的标准化流程。我们建议在实验确定抗凝血酶替代的有效性和安全性之前，对危重病患者、ECMO患者和非ECMO患者的预期抗凝血酶水平进行重新评估。

二.儿科抗凝新药物

1.直接凝血酶抑制剂（Directthrombininhibitors,DTIS）

DTIS是不需要辅助因子的竞争性凝血酶抑制剂（图3）。由于其半衰期短、抗凝血酶的独立性、比UFH更可预测的效果、对结合和游离凝血酶的影响以及抗血小板特性（C-LD级），它们可能是应用于ECMO的良好备选药物。

三种非肠道DTI已获得成人食品和药物管理局的批准：阿加曲班、比伐卢定和重组水蛭素。比伐卢定在ECMO上比阿加曲班和重组水蛭素有理论上的优势，即其大部分是通过蛋白水解降解，并且其半衰期更短。

DTIS在ECMO人群中的应用目前正在增加，但缺乏对其风险和益处的正式研究。肠外DTI的一个主要问题是，与UFH不同，他们没有直接拮抗剂。另一个缺点是没有现成的实验室检测来精确衡量其治疗效果。虽然DTIS已成功地用于存在UFH禁忌症的患者，但缺乏应用于ECMO小儿患者的安全性和有效性的数据（表1）。

尽管一些研究强调了比伐卢定在ECMO患者中的安全性和有效性，但其他病例报告指出，在紧急停止ECMO的情况下，管路很快出现血栓形成。我们建议将肝素与DTI的比较研究作为一项多中心随机对照试验进行，试验方案包括ECMO管路、抗凝算法和血液制品置换应尽可能统一。尤其是，每项研究中都应记录患者血栓事件和由于血栓形成而需要改变ECMO组成。

表1.DTIS相关研究

2.抗血小板治疗

阿司匹林（乙酰水杨酸）不可逆地抑制血小板环氧化酶-1，并抑制血栓素A2的产生（图3）。血液暴露于ECMO管路后，血小板活化导致血栓聚集。合理的做法是，除了使用抗凝药物外，进行抗血小板治疗，可减少ECMO管路和患者的凝血。迄今为止，在ECMO中使用抗血小板药物只有病例报道。目前还没有关于阿司匹林用于支持ECMO的儿科患者的安全性和有效性的信息。

因此，关于阿司匹林作为ECMO抗凝辅助药物的使用建议尚不明确，但可能是未来研究的一个重要领域。

研究启示

建议今后的研究方向：

为了推动儿科ECMO的发展并制定一个抗凝的最佳策略，在研究设计中建议各中心的临床出凝血控制方案标准化。包括：

明确的出血和血栓形成的定义，提供关于出血和血栓形成事件的特定信息和时间的数据库，验证数据可靠性以防止内部不平衡出现的方法，以及建立类似于ELSO的全面报告患者情况的数据注册中心。

建议不同研究中心的ECMO设备和抗凝策略达到标准化。

在设计试验和抗凝策略时，我们需要考虑止血的个体发育差异。

结论

应用标准化ECMO管路和标准化药物滴定方案对比伐卢定和/或阿加曲班与肝素进行随机试验，应在儿科确定其安全性后进行。测定的临床终点应包括管路成分变化、出血和血栓事件、所给血液制品的量、维持在范围内的抗凝所需的剂量变化和时间值的百分比，以及ECMO拔管后和出院后的存活率。

应进行抗凝血酶替代试验。建议包括：

a.确定不同年龄（小于30天、1-6个月及以上）危重症儿童、ECMO患者及非ECMO患者的抗凝血酶基线水平。

b.在研究之前，应制定一个标准的剂量输注方案，以维持水平在预定范围内。

c.抗凝血酶试验应比较出血、血栓形成、肝素剂量和血液制品的使用，以评估抗凝血酶替代的安全性和有效性。

TheEnd

本期文献回顾：刘铭月

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