孙宇昕杨悦21世纪治愈法案研读

时间:2018/12/31 2:06:02 来源:儿科_儿科常识_儿科常识网站作者:佚名

孙宇昕杨悦

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

导读

在上一篇文章中，我们介绍了《21世纪治愈法案》为NIH提供资金以促进生物医学创新。基因组学、系统生物学等领域认知水平的提高，为FDA提供了新的审评工具和审评资源。在该法案的立法过程中，与对提供NIH资金促进生物医学研究共识不同，在该法案的立法过程中，FDA监管程序和审评标准的改变引发了无数争议。有人抨击FDA正在走倒退路，认为这些举措将大大降低药品和医疗器械的监管标准，削弱FDA权威。如FDA将依赖观察性分析（observationalanalyses）证据来批准药品，与随机对照试验（RCTs）相比这些证据显得不够严谨。但仍有人认为该法案并不会降低FDA对于新药及医疗器械的安全性、有效性标准，反而会促进FDA监管科学的进步，如生物标记物资格认定程序的立法，能够缩短药物研发时间，降低药物研发的失败率。本文将通过介绍《21世纪治愈法案》中与FDA最为相关的变革，探讨这些变革会对美国医药产品审评审批产生的影响。

FDA审评新药不再仅仅依赖“金标准”

监管科学是评价产品安全性、有效性、质量和功能的新工具、新标准和新方法的科学。利用更好的证据和最新的科学技术是监管科学建立的优良基础，也是生物医疗创新最有价值的成就。同时也是FDA拒绝走回头路，获得新机遇的探索。

实际上，在该法案出台前，FDA的新药审评标准也已不再仅仅依赖于随机对照试验（RCTs）这个“金标准”了。据统计，-年FDA批准的个创新药中，36.8%仅依赖一项关键性临床试验获得批准，而且临床试验中有10.7%是非随机的，20.5%是非双盲的[1]。-年FDA的新药审评时间中位数为天（约10个月），而优先审评中位数则更短，为天。实际上，有并发症的患者或患有罕见病患者通常不适合采取传统的随机对照试验（RCT）；随着精准医疗的发展，强调个体化给药，随机对照试验的开展也会变得更加困难。

促进新类型数据与证据在审评审批中的使用

《21世纪治愈法案》第三章“开发”主要分为10部分（A~J部分），旨在对《美国食品药品化妆品法案（FDCA）》进行重点修订，并扩大FDA的监管权力。其中很大篇幅在于促进新类型证据的使用，如适应性试验设计、贝叶斯统计学方法、生物标记物、替代终点等获得的数据，考虑特定患者的风险效益平衡。

以患者为中心的审评工具——患者体验数据。法案第1节明确规定FDA在药品审评时接受患者体验数据。患者体验数据是患者在接受医疗诊疗和服务过程中的体验，以及患者对该疗法的偏好。患者体验数据可由患者及其家属、医护人员、研发人员和药品生产企业等进行收集。为督促FDA实施该条，国会要求FDA在、、年6月1日前做出报告，反映FDA药品审批程序中使用患者体验数据等工具的情况。

简化技术审评要求。法案第节允许基因靶向药物或蛋白质变体靶向药物的发起人，使用该发起人之前获批的具有相同或相似技术的药物数据。法案第节提出对于药品某些符合要求适应症的补充申请，FDA可仅审评数据摘要内容，但是申请人仍需附上所有相关数据。法案第节允许已批准上市药物的新适应症，今后可通过提供真实世界证据获得批准，真实世界证据还可用于上市后研究要求（PSR）。注：真实世界研究（RWS）是起源于实用性的临床试验，属于药物流行病学的范畴，基于临床真实的情况采取的一种非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。

创新的临床试验设计。FDA今后将开展会议讨论，发布相关指南文件，支持发起人在新药申请中加入适应性设计和创新数据分析模型。所谓适应性设计是指一种前瞻性设计，这种设计根据研究中受试者数据（通常是中期数据）分析，及时发现和调整一个或多个特定方面的研究设计和假设。适应性设计能根据累积的临床试验信息来不断修正试验，促使临床试验和临床开发计划效率更高。

药物开发工具资格认定程序（QPDDT）的立法。法案第节通过修订FDCA，新增第节，推动了FDA于年建立的药物开发工具资格认定程序（指南）明确立法，通过对生物标记物、动物模型、临床结局等药物开发工具在特定使用背景下的有效性进行认定，简化企业资料的提交，从而缩短药物研发时间，减少药物研发的失败率。生物标记物能更有效地评估未满足临床需求疾病的治疗产品的效果。以患者报告结局（PRO）为安全性、有效性证据，也是为了更好评价特定患者的疾病经历和疾病进展。增加对NIH的投资将促进生物医学创新，有助于发现和验证更多有效的生物标记物等工具，而该款立法则有助于将有效的生物标记物等工具融入到药物研发与审评过程中。生物标记物的“发现”到促进药物的“开发”，两者缺一不可。如果基础研究不充分，将会导致未有效验证的生物标记物用作患者结局的验证指标，可能将患者暴露在有风险且无效的疗法中。

有限数量患者抗菌药（LPAD）审批通道。每年，至少万美国人因耐抗生素感染致病，导致20人死亡。对于许多感染，由于患者数量少，且缺乏参照疗法，传统的临床试验往往无法进行。有限数量患者抗菌药（LPAD）审批通道就是在这种背景下提出的[2]。法案第节规定，对于治疗威胁生命的感染性疾病的抗菌药，FDA在批准抗菌药上市时有一定灵活性，可基于有限数量患者数据批准上市。同时，该抗菌药标签、广告上应带有“有限患者数据”标识等要求。LPAD通道最初由总统议会科学技术咨询小组提议，在美国感染病协会以及多位医生和科学家的联合倡导下，旨在针对那些特定的、有限数量患者的细菌感染疾病，概念上与罕见病类似[3]。在这种情况下，药品审评批准的风险效益平衡与普通药品不同，要考虑到患者未满足的临床需求，确保患者效益风险平衡。

其他重要修订

罕见病。针对罕见儿科疾病的优先审评券计划获得再授权，执行有效期延至年。更新罕见病用药资助计划，资助范围扩大到观察性研究，以促进研究罕见病的自然发展进程和采取治疗手段时的进展。

知情同意与人类受试者保护。要求HHS部长协调人类受试者基本法规（45CFR46）和FDCA下的受试者保护法规（21CFR46），进一步优化多中心临床试验的伦理委员会审评程序。取消医疗器械临床试验发起人只能使用本地IRB的规定，允许其使用中心伦理委员会对医疗器械临床试验开展伦理审评。FDA今后有更大的灵活性，可豁免或修改最小风险临床试验的知情同意要求，HHS和NIH根据基本法规也可采取这种灵活性。

特殊审批通道。FDA今后可授予再生性治疗产品加速审批资格。基于现有的医疗器械优先审评途径，在FDCA中新增了如医疗器械突破性疗法途径，该途径类似于药品的突破性疗法途径，旨在加快有早期临床效益医疗器械的研发和审评。新增了扩大使用/同情使用条款，要求生产企业公示其同情使用（Compassionateuse）药物的实施计划，促进病危或亟需治疗患者参加临床试验。

FDA内部跨中心合作。促进组合产品（药品与医疗器械、生物制品与医疗器械）的监管，要求FDA与组合产品发起人会面，在研发早期就组合产品的最佳临床试验方案达成一致；说明监管组合产品的不同中心的争议解决程序应如何进行。FDA将试点建立一个或多个跨中心部门，旨在发展和促进重大疾病领域疗法时药品（CDER）、生物制品（CBER）、医疗器械（CDRH）各大中心的工作协调。

”