两篇NEJM论文如何定义益生菌与活菌药物

作者

向雪松，中国疾病预防控制中心营养与健康所副研究员。

毕玉晶，军事医学科学院微生物流行病研究所副研究员。

杨瑞馥，中国营养学会益生菌益生元与健康分会主任委员，军事医学科学院微生物流行病研究所研究员。

益生菌

先有两篇Cell论文报道无效[1,2]，最近又有两篇NEJM论文报道治疗某些疾病未达预期效果[3,4]。一些媒体就将这些论文误读为益生菌无效、甚至有害的结论。

我们有必要对这些论文的全文进行解读，并需要对益生菌和活菌药物的概念进行讨论。

Cell两篇论文用的菌（以色列一厂家产的Bio-25益生菌产品）是不符合益生菌的定义，而作者把益生菌写入题目而被误解；最近的两篇NEJM论文虽然用的是益生菌（LactobacillusrhamnosusGG，LactobacillusrhamnosusR和LactobacillushelveticusR），但作者是评价它们作为活菌药物来治疗特定疾病，但却在题目或文中使用益生菌来代替“活菌药物”，也引起了一些媒体的误读。因此，我们需要重新认识“益生菌”和“活菌药物”的定义，以及它们的评价标准及应用范围。

益生菌从广义角度理解，包括了狭义的益生菌和延伸特定医学应用的活菌药物，但是，随着人体微生物组与健康和疾病关系的揭示，我们有必要对益生菌与活菌药物进行严格的区分，以免名词使用上的混淆而导致媒体和公众对益生菌的误解。

益生菌定义及其评价标准

年，世界粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)对益生菌做了如下定义：益生菌是活的微生物，当摄入充足的数量时，对宿主产生健康益处。

国际益生元与益生菌科学协会（ISAPP）在年发表的共识中继续认可FAO/WHO的定义，并强调了益生菌菌株鉴定和安全性评价的重要性。

在ISAPP的共识中，发酵食品中的微生物不能直接称为益生菌，肠道中的有益菌、粪菌移植物及相关制品也未纳入当前益生菌概念。同时指出，以上食品或制品中的有益微生物，只有在进行分离鉴定、安全评价及功能试验之后符合益生菌概念的，才能称为益生菌。

从上述定义看，益生菌的概念应包含以下几个方面：

?益生菌必须是活的。这里的“活”是指益生菌在到达起效部位，即人体消化道不同起效部分时，依然是活的，而不仅仅是指生产出来的时候以及在产品中是活的状态；

?益生菌的作用与其剂量有关。只有达到了一定的数量才能起作用。所以，在考察一个益生菌的健康作用时，不能忽略其剂量；

?益生菌必须是对人体有用的。这是最重要的特征,一个微生物要最终能够称为益生菌，必须通过至少一个按照严格科学标准设计的人体临床试验证实；

?益生菌必须是安全的，意味着该微生物已经经过了严格的安全评价和研究验证（图1）；

?国内外都有益生菌清单的规定，鉴于同一菌种不同菌株间的功能差异，国际上规定益生菌必须限定到株的水平，我国目前还没有这样严格的规定。

图1.国际益生菌协会（InternationalProbioticAssociation）评价标准示意图

活菌药物，也称为活菌制剂或活体生物药（LBP）,是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂。

FDA给LBP的定义是：

?包含活的微生物如一些细菌；

?能够起到预防、治疗或治愈某种疾病；

?不是疫苗。

活菌药物主要是活性菌，同时也含有死菌及其代谢产物。活菌制剂可分为原生菌制剂和共生菌制剂，原生菌所使用的菌株来自于人体肠道内的原籍菌群，通过补充原生菌发挥作用，如双岐杆菌和乳杆菌等；共生菌制剂指菌株来自于人体肠道之外，与人体肠道细菌共生，能够促进人体细菌的生长与繁殖或直接发挥作用，如枯草芽孢杆菌等。

早期的第一代益生菌主要应用于食品，营养添加剂，大部分为乳酸杆菌属和双歧杆菌属。美国FDA还没有批准活菌药物上市，目前有20多家公司进行特定活菌生物药物研发，在研项目30多种。进度最快的已处于临床III期（SERESTherapeutics公司的SER-项目，适应症为复发性难辨梭菌感染性腹泻）。国外已经对微生态相关药物(主要是益生菌和益生元)临床效果进行了循证评价并制定了应用指南[5]。表1列出了基于证据的儿童用益生菌用于急性胃肠炎的研究及牛津循证医学中心证据等级（来源于世界胃肠病学组织的全球指导指南）。其中，LGG治疗急性胃肠炎的证据等级仅为1级，但被推荐；瑞氏乳杆菌R和鼠李糖乳杆菌R的证据等级为2级，但ESPGHAN/ESPID给出的结论是由于仅有一项RCT尚无足够证据形成推荐等级。

表1基于证据的用于儿童急性胃肠炎的益生菌

（表格来自世界胃肠病学益生菌益生元专家共识[5]，图片可点击放大查看）

等级1：随机临床试验的系统性综述或者单病例随机对照试验；

等级2：显示益生菌疗效显著的临床水机试验或观察性试验；

等级3：非随机对照队列/随访研究；

等级4：基于系列、病例对照研究或者历史对照研究；

等级5：基于机制的推理。牛津循证医学中心“年证据等级”

（