病例解析直面直肠癌患者多通路复杂基因

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患者信息

患者男，53岁，年11月1日确诊直肠粘液腺癌，病理分期为IV期，已发生肝、肺转移。

临床描述

分子病理结果显示该患者为KRAS突变型。年2月，病理诊断免疫组化（IHC）结果显示：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），PD-L1（-）；直肠癌，有癌性疼痛、胃溃疡出血史，行动不便，关节痛，肩周炎，肝转移。次月，取患者FFPE和外周血样本，于安诺优达进行基于高通量测序的肿瘤基因检测，以寻求个性化治疗方案。

检测内容

本肿瘤个体化用药指导检测针对ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、KRAS、NRAS、MET、KIT、PIK3CA等肿瘤诊疗个相关基因热点突变区域，共计32.8万个位点（碱基）。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNA）等突变类型。

检测结果及用药提示

FFPE样本（原发灶）检测结果

备注:本次检测发现KRAS、HRAS、APC、FBXW7、MET、TP53基因突变。年NCCN结直肠癌诊疗指南中提示KRAS基因存在激活突变时，对EGFR-单抗不敏感。有研究表明HRAS基因存在激活突变时，对EGFR-单抗同样不敏感。APC基因失活突变与肿瘤WNT/β-catenin通路激活存在关联，相关通路靶向药物处于研究阶段。有研究表明FBXW7基因有害变异可能与PI3K/AKT/mTOR信号通路激活存在关联，提示可能对mTOR抑制剂（依维莫司）等敏感。年NCCN非小细胞肺癌诊疗指南中提示携带MET基因14号外显子剪切位点突变的患者对克唑替尼治疗敏感（该样本发现其他MET基因14号外显子剪切位点突变,具体可见NGS检测结果）。有研究表明TP53有害突变可影响其蛋白结构功能，可能促进肿瘤发生，相关靶向药物仍处于临床研究阶段。该样本为结直肠癌，存在较多突变，具体用药治疗请结合临床信息进行综合考虑。

ctDNA检测结果

备注:本次检测发现KRAS、EGFR、APC、TP53、FBXW7基因突变。年NCCN结直肠癌诊疗指南中提示KRAS基因存在激活突变时，对EGFR-单抗不敏感。有研究表明EGFRp.GS可激活EGFR活性，促进肿瘤发展，同时可能对EGFR-单抗存在敏感性。APC基因失活突变与肿瘤wnt/β-catenin通路激活存在关联，相关通路靶向药物处于研究阶段。有研究表明FBXW7基因有害变异可能与PI3K/AKT/mTOR信号通路激活存在关联，提示可能对mTOR抑制剂（依维莫司等）敏感。有研究表明TP53有害突变可影响其蛋白结构功能，可能促进肿瘤发生，相关靶向药物仍处于临床研究阶段。该样本为结直肠癌肝肺转移，检出较多突变，具体用药治疗请结合临床信息进行综合考虑。

深层解读

先行检测FFPE样本，结果提示患者发生多通路变异。KRAS、HRAS基因参与调控RAS/RAF/MEK/ERK增殖相关通路及PI3K/AKT/mTOR生存相关通路(图.1,图.2,图.3)，研究表明结直肠癌中KRAS/HRAS共突变频率约为0.8%，临床意义尚不明确。FBXW7可靶向结合mTOR，随后使mTOR发生泛素化并降解，同时FBXW7缺失与PTEN突变/删除具有相关性，PTEN又可抑制AKT/mTOR信号通路活性[1]。样本携带多个METexon14剪切变异，MET蛋白通过与肝细胞生长因子（HGF）结合，磷酸化激活下游RAS/RAF/MAPK，PI3K/AKT/mTOR，SRC/FAK及JUN等信号通路，参与细胞分裂，迁移等过程。

APC基因属于Wnt信号通路（图.4）的拮抗调控分子，可以激活SPATA13和ARHGEF4的GEF活性，参与HGF诱导的细胞迁移等。主要起调控细胞迁移、黏附、转录活化以及凋亡作用。有研究表明端锚聚合酶抑制剂用于APC基因突变引起的结直肠癌具有一定的疗效，但仍处于研发阶段。APC基因无义突变与绝大多数家族性腺瘤性息肉病（FAP）及部分散发性结直肠癌密切相关。氨基糖苷类抗生素家族成员能够诱导核糖体读通无义变异，可依然产生全长且有功能的蛋白[2]。一项4期临床研究试图通过大环内酯抗生素-红霉素恢复已发生无义突变的APC基因的完整表达，进而实现对FAP患者的治疗，该试验预计于今年12月完成[3]。

ctDNA检测补充结果提示患者还携带EGFRp.GS激活变异。一项结直肠癌细胞学研究曾报道，于一例肠腺癌患者肿瘤样本中发现该变异。位于EGFR基因激酶区的p.GS可通过非对称二聚化激活EGFR信号通路，具有肿瘤转化潜能。后续药物实验表明，携带该突变的肿瘤生长可被EGFR靶向药物西妥昔单抗显著抑制，但对EGFR-TKIs敏感性较低[4]。

综合分析，样本可作用变异主要影响RAS/RAF/MAPK、PI3K/AKT/mTOR两条通路，可能有效的靶向药物提示指向mTOR抑制剂（依维莫司等）、多激酶抑制剂（克唑替尼等）等，但FDA批准适应症均非结直肠癌，应谨慎用药。同时患者可能携带多种高活性变异亚克隆（EGFRctDNA、MET原发灶），需保持