胡成平从经典病例解析非小细胞肺癌规范化诊

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编前语

在日前《呼吸界》的直播节目「与名医对话」中，医院呼吸与危重症医学科主任、医院肺癌诊疗中心主任胡成平教授用经典病例详细讲解了肺癌规范化诊断与治疗。其中谈到的IV期NSCLC选对TKI药物有多重要？为何强调耐药后一定要做耐药基因检测……等问题，引起同行们极大的兴趣。为此，小编整理了相关内容并经胡成平教授重点提炼和修改。在此分享。

先看一个病例

患者男性，66岁，平素体健，出现刺激性咳嗽2月，痰中带血40余天，医院抗菌药物治疗后症状无缓解，体重下降5公斤。

面对这样的病人，会考虑为支气管炎、肺炎还是肺癌？

我们在进一步询问病史的过程中了解到：病人吸烟史40余年，20支/日，相当于吸烟指数＞年支。其母亲死于乳腺癌。在脑子里回忆症状和病史后，首先会想到这个病人属于肺癌高危人群，可能患有肺癌，所以我们选择的第一项检查就是影像学检查。

接诊病人时选择哪项CT检查

如果病人只是没有症状的肺癌高危人群，比如66岁男性、吸烟、吸烟指数＞年支，这属于高危人群，可以选择低剂量螺旋CT。但是对于病例中的病人来说，他已经出现症状（痰中带血40余天），所以我们首先推荐的是胸部增强CT。

胸部增强CT扫描（病例）：

右肺门明显增大，右上叶前段可见一3.6cmx3.0cm大小的软组织肿块影，有分叶，边缘见细短的棘状突起，CT值32H。增强后肿块明显强化，密度部均匀，CT值57H。其他肺野未见异常密度灶，各支气管腔通畅，未见胸水征。

如果做胸部平扫CT无法分清软组织肿块影是侵犯到血管，从增强CT可以明显看到脂肪间隙及血管影清晰。所以这就是对这种病人为什么不做低剂量螺旋CT，也不做平扫CT，而是直接接诊时就要考虑做增强CT的原因。

这个病人做完增强CT后，我们考虑为肺癌，然后寻找肿瘤标志物。

目前临床常用的肺癌标志物检测有五个

癌胚抗原（CEA）升高一般提示腺癌，细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）和鳞状细胞癌抗原（SCC）升高，一般提示鳞癌。神经特异性烯醇化酶（NSE）和前胃泌素释放多肽（ProGRP）升高，提示小细胞肺癌（SCLC）。

病例思考：病理诊断是临床确诊肺部病变性质的金标准，要确认该患者右上肺病变是否为肺癌必须得到病理标本，通过何种方法才能获取病理标本？

肺癌细胞学

肺癌病理诊断的标本主要来自于细胞和组织

细胞学包括

1、痰液细胞：肺癌表面脱落的癌细胞可随痰咯出，痰细胞学检查可以找到癌细胞。该方法简便易行，适用范围广。痰液的收集可以通过自然咳痰、诱导痰、支气管镜取痰。

2、胸腔积液沉渣细胞：其阳性率高于痰检。特别是血性胸腔积液中，反复多次送检一般均能找到癌细胞。也可将胸水细胞制作成液基薄层细胞或细胞蜡块，阳性率更高。

肺癌常用的活检方法

拿到组织标本的方法有很多，概括为以下5种：

1、浅表淋巴结或体表肿块活检

2、支气管镜检查

是诊断肺癌的常规检查方法，也是肺癌手术前必须的检查项目，对明确手术指证和方式。支气管镜一般可观察到1～5级支气管的改变，对窥及病灶如新生物、溃疡等可以钳取活检组织，也可进行局部冲洗、刷检；对支气管远端病变可进行经支气管镜肺活检（TBLB）。支气管镜的发展非常迅速，这几年出现了许多新的诊断手段：这也是比较常用的一种方法。对支气管外肿大淋巴结可经支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检（TBNA）、超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（EBUS-TBNA）。磁导航或EBUS-GS获取肺周围性病变组织标本或细胞送检。

3、胸腔镜检查

当胸腔积液中未发现细胞学阳性结果时，经胸腔镜胸膜活检可以提高阳性检出率。

4、纵隔镜检查

对于明确纵膈肿大淋巴结的性质以及肺癌分期十分重要。

5、经胸壁穿刺活检

适宜于周围型肺癌、并胸膜转移、以及肿块较大的中央型肺癌者。

该患者经支气管镜活检病理结果：低分化鳞癌。

对于临床医生而言，一定要了解病理学诊断，所以在这里给大家简单分享一下病理学诊断。

思考：回到刚才提到的病例，患者目前已确诊肺鳞癌是否马上治疗？选择何种治疗方法?

肺癌治疗方法

肺癌的治疗强调多学科综合治疗，现在治疗手段有很多，包括外科手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗及中医中药治疗等。

选择治疗方案的基础是临床分期，因为在治疗方法中，外科手术治疗和放疗属于局限性治疗，化疗、分子靶向治疗和免疫治疗都是全身治疗。因此，肺癌在病理诊断明确后还需要进行分期诊断，不同分期选择不同的综合治疗方案。

如何进行临床分期

目前临床常用的是TNM分期：

IASLC第8版TNM分期

非小细胞肺癌治疗流程

原位癌/MIA：手术治疗（肺叶、肺段、楔形）；

Ⅰ期：手术治疗（完全切除术即肺叶+淋巴结清扫）；

Ⅱ期：手术治疗+术后辅助化疗；

Ⅲa期：新辅助化疗+/手术，术后均需要进行辅助治疗：化疗/放疗/靶向/免疫等；

Ⅲb期：除了放疗，同Ⅳ期治疗。

分期诊断（病例）

上述患者行PET-CT检查显示右上肺肿块，相应部位见放射性浓聚影，SUV值4~6，全身其他部位未发现明显异常。在体格检查时发现右颈部淋巴结，PET-CT病理报告为淋巴结反应性增生。但是我们还是不太放心，于是做了右颈部淋巴结活检，活检病理报告为淋巴组织增生。患者心肺功能正常，PS评分为0。于是最后分期为右上肺鳞癌Ⅰb，肿块＞3cm，应首选手术治疗。

术后病理报告（病例）

T：右上肺送检一叶肺12cm×10cm×4cm，其内肿块大小约3.5cm×2.6cm×2.9cm，根据肿块的大小，分为T2。病理类型为高分化鳞癌，支气管残端未见癌侵犯。

N：这个病人做了一个标准的肺叶切除＋淋巴结清扫。第2、4、7、9、10、11组淋巴结无转移（0/1,0/2,0/1,0/3,0/2,0/2）。

P代表手术，临床病理分期：pT2N0M0（Ⅰb期）。

Ⅰb期的病人术后无需任何治疗，这个病人我们一直在随访。

如何做分子分型

术后组织病理报告鳞癌，同时我们做了驱动基因检测，对于非小细胞肺癌特别是腺癌，一定要做驱动基因检测，包括最基本的EGFR（表皮生长因子受体）、ALK融合基因和ROS1融合基因，以便复发后治疗参考。

讲解IV期NSCLC治疗策略

包括以下四部分：IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗；IV期无驱动基因非鳞NSCLC的治疗；IV期无驱动基因的肺鳞癌的治疗；IV期孤立性转移NSCLC的治疗。

1、IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗

驱动基因阳性肺癌一线首选TKI治疗，就是通常所说的靶向治疗。

全球及中国的研究均已证明TKI治疗驱动基因阳性患者的疗效显著优于化疗，所以首选TKI治疗。

TKI治疗可选择的药物有很多种：

①EGFR突变型：一代：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼；二代：阿法替尼、达克替尼；三代：奥希替尼。

②ALKROS1融合基因阳性：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼。

CSCO指南推荐EGFR突变患者一线治疗首选TKI治疗

目前有较多的TKI药物可用于一线治疗，我们应如何选择？

以EGFR突变型为例，有6种药物可选（吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼），那就有一个排兵布阵的问题。在选择靶向药物治疗时要考虑第一步、第二步、第三步分别使用哪种药物，因此我们要给病人做一个全程管理。

？

选择药物的原则是什么

第一个原则：看疗效，疗效最佳原则；

第二个原则：看不良反应，因为针对肿瘤的药物会有一些不良反应，选择最小不良反应原则；

第三个原则：可及性和效价比原则。

？

选好治疗方案，治疗后如何评价疗效

EGFR-TKI治疗后评估：

评估时间：一般在服用TKI一月后第1次评估，有效者后续每2～3月评估1次；

评估部位：主要评估肺部原发可测量病灶，如果原发病灶不可测量，也可评估可测量转移病灶。

评估方法：根据评估部位选择评估方法。一般来说是评估肺部使用增强CT，不一定每次都要用PET-CT评估。

如果评估后病人疗效是好的，那么继续使用原方案治疗，如果评估为进展，那就需要分析模式进行和/或进展机制。

进展形式分为以下三种，三种不同进展形式的治疗不同

爆发进展的病人对靶向治疗没有效果，直接进入化疗或者化疗联合其他治疗。

对于局部进展来说，原发病灶无进展，就可以保留服用的药物，比如之前服用吉非替尼，可以继续服用，同时针对不同的局部进展病灶进行相应治疗。如果肾上腺上有一个小的孤立性转移病灶，可以通过腔镜手术治疗。

为何说缓慢进展的治疗最复杂

缓慢进展的治疗方法很多，争议也很多。我们推荐二次活检，进行耐药基因检测，根据耐药机制制定治疗方案。

EGFR-TKI的耐药机制

从上图我们可以看出EGFR-TKI治疗耐药后，60%患者出现TM阳性，而奥希替尼对TM阳性有明显疗效。

我们来看下面这项研究

研究发现，对于TM阳性的病人而言，奥希替尼远比铂类-培美曲塞疗效好。

拓展研究，从Ⅰ期到Ⅲ期的数据都说明了一个问题，TM阳性的非小细胞肺癌的病人，耐药后使用奥希替尼的疗效远远好于铂类加培美曲塞。所以推荐大家，耐药后一定要做耐药基因检测。

这是一个临床缓解病例

这位患者右上肺腺癌EGFR19外显子缺失突变，于是给他服用吉非替尼，耐药后又做了活检，仍然保持19外显子阳性，但是出现了TM阳性，我们就给他改为了奥希替尼。因为奥希替尼不但对TM阳性有作用，对19外显子缺失也有作用。服用18周后，再去评估CT就发现病灶缩小一半以上。

EGFR突变患者耐药后治疗指南推荐：

EGFR突变患者三线治疗推荐：

如果病人二线治疗服用奥希替尼后再次进展，还是可以做基因检测，然后根据不同的耐药机制，还可以选择治疗，但是大多数病人就可能进入化疗。所以CSCO指南三线治疗推荐单药化疗。

ALK融合基因阳性及ROS1融合基因阳性NSCLC的治疗：

ALK治疗后进展，仿照EGFR的模式，耐药后也分为缓慢进展、局部进展、爆发进展，推荐如下。

2、IV期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗

3、IV期无驱动基因、鳞癌的治疗

晚期NSCLC一线治疗

既往的研究显示不同的化疗药物治疗，OS都没有太大差距：

最近几年的新研究，出现了白蛋白紫杉醇、厄洛替尼、纳武单抗、派姆单抗等新药物，这些新药物出现后，供我们选择的方法比较多。

对于鳞癌的病人来说，免疫治疗优于化疗

近几年研究最多的就是免疫治疗，使用免疫治疗后，鳞癌的病人无论是单药还是联合用药，都有效且优于化疗。所以免疫治疗可以作为鳞癌的一种选择。

CheckMate研究（下图），免疫检查点抑制剂Nivolumab二线治疗晚期肺鳞癌，比多西他赛延长了3.2月的总生存，有效率明显提高，3-4级不良反应却明显低于对照组(7%vs.55%)

KEYNOTE-研究（下图），Pembrolizumab10mg/Kg组和2mg/Kg组对比多西他赛分别取得了4月和2月的生存获益，3-5级不良反应发生率也明显低于对照组(16%vs.13%vs.35%)

由于免疫治疗药物都要自费，对于经济条件好的病人可以选用。因为刚才提到效价比原则，经济条件是影响我们选择治疗药物的因素之一。

4、IV期孤立性转移NSCLC的治疗

有远处转移就是Ⅳ期，但是这类孤立性专业的Ⅳ期比较特殊，转移的部位不同，处理方法不同。

总结

非小细胞肺癌规范诊疗流程：

治疗方案选择：

专家介绍

胡成平

教授、主任医师，医院呼吸与危重症医学科主任，医院肺癌诊疗中心主任，湖南省呼吸内科医疗质量控制中心主任。中华医学会呼吸分会常务委员，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长，中国抗癌协会肺癌委员会常委。

*本文由呼吸界编辑整理，感谢胡成平教授的审阅修改！

*前往《呼吸界》发文界面，回复如下专家姓名可获取本期《与名医对话》直播回放链接：

胡成平

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