在众多的药物中，有一个药物的故事非常值得回味。治疗非小细胞肺癌的重磅药物易瑞沙（吉非替尼），它经历了从上市-撤市-再上市的崎岖，以及从二三线到一线应用的逆袭。到底是什么原因导致了一个曾经被撤市的药物变成一线治疗药物呢，并在同一疾病领域（非小细胞肺癌）的大逆转呢？
易瑞沙（吉非替尼）的研发之路：
时间
事件
年
易瑞沙早在年即被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市；
年
年吉非替尼大规模随机临床试验，未达到预期目的，导致产品从美国撤市。
同年，年发现了EGFR基因突变（LynchNEJM，PaezScience），随后Genzyme发明的一项可区别EGFR基因变异患者的技术，并预测同吉非替尼一样的酪氨酸激酶抑制剂对此类患者有效，在前期标记物检测或者该药物有极大潜力。
年
年，一项经过患者EGFR变异甄别的临床研究证明，吉非替尼组的12月存活率是73%，而传统治疗仅为15%。
年
年EU批准吉非替尼用于EGFRTK突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
年
年FDA批准吉非替尼作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物，用于EGFR突变阳性的转移性非小细胞肺癌。
看完这些，是不是有屌丝成功逆袭的感觉？到底是什么原因导致了一个曾经被撤市的药物变成一线治疗药物呢，并在同一疾病领域（非小细胞肺癌）的大逆转呢？
根据对疾病的深入研究，利用分子技术，检测EGFR基因变异，对患者进行甄别后治疗，使这部分人群明显获益。在吉非替尼逆袭的过程中，伴随诊断在中间发挥的作用功不可没！
尽管这样，在真实世界中，具有EGFR突变的患者仅占NSCLC的35%-40%左右。这也是吉非替尼应用早期，无差别的在所有人群中使用，导致有大半数的患者服药后没有疗效，被FDA撤市的主要原因。
靶向药物对广大药物研发人员来说，并不陌生。在药品研发领域，这个也是绝对的热点领域。截止年6月，中国食品药品监督管理总局（CFDA）已上市肿瘤靶向药物，列表如下。这些药物，都是仅针对特定人群有疗效：
上市时间
靶向药物
分子靶点
利妥昔单抗
CD20
曲妥珠单抗
Her-2
伊马替尼
BCR-ABL
吉非替尼
EGFR-TK
西妥昔单抗
KRAS、EGFR\NRAS
硼替佐米
26S蛋白酶体
厄洛替尼
EGFR-TK
索拉非尼
RAF、VEGFR、PDGFR
舒尼替尼
KIT、VEGFR、PDGFR
尼妥珠单抗
KRAS、EGFR\NRAS
尼洛替尼
BCR-ABL
依维莫司
mTOR、VEGF
埃克替尼
EGFR-TK
达沙替尼
BCR-ABL
克唑替尼
ALK、MET
拉帕替尼
Her-1，Her-2
贝伐珠单抗
VEGF
阿帕替尼
VEGFR2
西达本胺
抑制组蛋白的去乙酰化酶
阿昔替尼
KIT、PDGFR、VEGFR1/2/3
美国FDA批准的超过45个小分子靶向药物（截止年9月份统计），有一半的药物已经在中国批准，中国也有更多的靶向药物在申请过程中。
反观当今大多数重磅炸弹式药品，是按照疾病症状泛泛定义的药品，如百忧解、再普乐。随着对疾病机理研究的不断深入，我们逐渐看到以下事实：
1.拥有相同体征和症状的不同疾病；
2.即使是重磅炸弹式的药品，也只能有效的治疗疾病的一种（或几种）；
进而，我们可以预见这样的趋势：
→疾病研究不断深入，诊断技术的发展；
→可以对疾病进行精确划分；
→出现更多的疾病，进而出现更多的医药产品；
→单个药品的受益降低，大公司研发的动力变小
与此同时，由于疾病不断细分，重新定义疾病，导致市场分割，给治疗药物的研发也带来的新的要求：
→用诊断细分患者人群；
→针对特定人群，设计研发针对性的药物（靶向）；
→临床使用此类药物需要先进行伴随诊断，依据诊断结果“选择”针对性的人群；
→产生新的“小”重磅炸弹；
一些大的制药公司（如诺华等），已经把研发活动分解到按照分子路径而不是按照解剖学意义上的器官系统或者症状定义的疾病来划分部门。
那么，在这个研发思路中，我们如何将治疗药物与精确诊断产品（IVD）开发结合起来，获得新的“小”重磅炸弹呢？有什么指导性文件可以供大家参考呢？
年7月15日，FDA发布了“DraftGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaffPrinciplesforCodevelopmentofanInVitroCompanionDiagnosticDevicewithaTherapeuticProduct”，并公开征求意见。
虽然只是征求意见稿。从指导原则中也能看到FDA对此类产品的考虑，我们不妨研究一番。该指导原则一共分三个章节、四个附件。如下：
I.Introduction
II.Background
III.PrinciplesoftheCodevelopmentProcess
附件1：CriticalPointsoftheCodevelopmentProcess
附件2：SubjectSpecimenHandlingConsiderations
附件3：BIMOInformationtoSubmitinaPMA
附件4：LettersofAuthorization
其中，第三章节“PrinciplesoftheCodevelopmentProcess”是指导原则的核心的内容，分了A-H共计8个模块对相关内容进行了规定。
它山之石，可以攻玉。从这份FDA发布的征求意见稿中，摘录出一些观点，和各位同仁一起讨论。我们可以看看，尤其是在用药指导、伴随诊断、IVD和治疗药物的开发方面，有哪些值得学习和参考的信息呢？
A.在靶向治疗药物中，IVD通常起到什么作用呢？
在指南中，提到了诊断所起到的三类不同的作用。
i.预测药物的疗效或者严重的不良反应；
ii.选择合适的治疗人群
iii.监控作用：确定治疗药物的剂量，监控药物的更换或者停药。
B.在治疗药物临床试验中需要用到的诊断试剂（IVD），在治疗药物的临床试验中如何分类？
按照FDA21CFR的规定，需要对在临床试验中使用的IVD按照（IDE）法令进行申请，FDA当局会按照不同情形，将在临床试验中使用的IVD分成三类：
1)Exempt（豁免）；
2)Significantrisk（显著风险）；
3)Nonsignificantrisk（无显著风险）；
不同类别的IVD，在于治疗药物配合开发的过程中，在验证、评估和使用上，具有不同的要求。
C.IVD和治疗药物的声称范围需要如何相互参考？
虽然治疗药物和IVD可以在一定的条件下共同开发，但是治疗药物的审评和IVD的审评分别在不同的部门进行评审，遵循不同的法规要求和指导原则。
在某种程度上，这两种产品虽然独立销售和存在，但是从研发、评审、临床使用等各方面都有千丝万缕的联系。
作为产品最重要的“预期用途”这个内容，FDA对二者有什么考虑呢？
1）对于治疗药物来讲，需要明确限定药物的使用前提/人群范围，具有何种特征的患者可能从中获益，或者那部分人群在用药时要十分治疗白癜风中药方白癜风北京哪家医院治疗好
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