儿科药要用单独的BCS系统分类，你这么做

作者：HannahBatchelor，代表EuropeanPaediatricFormulationInitiative(EUPFI)

译者：Herman

BCS研究现状

BCS分类大家都已经很熟悉了，通常用于处方设计，预测体内吸收，指导药物开发。由于儿科人群在解剖学和生理学上的差异，现有的生物药剂学需要修改后才能预测体内相关性。

CDE已经发布了《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》（征求意见稿），指出申请人应尽可能减少儿科人群药物临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药。建立儿科BCS分类可以减少不必要的药物临床试验，有利于使儿科病患的痛苦最小化。

目前，儿科生物药剂学仍待进一步研究。欧洲和美国儿科制剂计划（EuropeanandUnitedStatesofAmericaPaediatricFormulationInitiatives，EuPFIandUSPFI）曾经列出了部分未研究领域。其中一个非常重要的领域即为现有BCS分类的局限性及其在儿科用药开发的作用。EuPFI曾发表文章《PaediatricBiopharmaceuticsClassificationSystemCurrentStatusandFutureDecisions》，讨论了成人用药数据外推至儿童使用时的一些关键问题。

起初，BCS分类是于年提出，将药物按照溶解度和肠道渗透性分类。但是儿童和成人的差别非常大，目前系统研究儿科用药的BCS分类的很少。

儿科用药的BCS研究

根据BCS，吸收程度大于85-90%的药物为高渗透性药物。前期一些研究将体内渗透性和体外Caco-2细胞实验或者logD、logP联系起来。但因无法准确的预测儿童的肠道渗透性，造成了评价成人和儿童的渗透性差别极其困难。通常认为2岁以上儿童的肠道渗透性和成人相同。

高溶解度的定义为，药物单剂量的最大值能在ml各种pH的缓冲溶液中全部溶解。药物的剂量数用于标准化衡量药物溶解度。剂量数的计算为最大规Mo）除以饱和溶解度（Cs）再除以初始胃容量（Vo）。

Do=Mo/(Cs·Vo)

成人Vo取ml，因为在典型的BE空腹实验中，志愿者服用药品时需喝ml水。日本的BE指导原则计算Do采用ml。在日本人群中降低了规格Mo，从而将对Do的影响降到最低。在欧美和日本人群中，部分药物BCS分类是不同的。

儿童中剂量减少和初始胃容量（Vo）的相互关系更加难以预测。儿科用药剂量通常是异速放大计算，尽管最近已经出现了针对功能而不是尺寸以及使用建模的缩放。儿童的初始胃容量尚未确定。美国国家儿童健康与人类发展研究所儿科BCS工作组建议采用25ml，没有根据年龄进一步细分。这个值可能更适合用于幼儿，因为Vo降低10倍，相应Mo也需要降低10倍，这样Do才能保持不变。

根据ICH指导原则，儿科病人年龄范围在2-11岁。这表示该群体的剂量范围相当大，体重、体表面积等方面变化广泛。根据mg/kg进行剂量缩放，在2-11岁范围内差异达到3倍。如此如果Vo保持不变，剂量数需增加3倍。

文献报道，儿童胃液体积禁食状态下可以从0.4mL/kg增加至0.56mL/kg。这些数值与成人相同，28.0-37.1mL（70kg，男性禁食）。据报道成人禁食时胃液体积为40mL。另一种方法是采用0.56mL/kg来计算每个患者群体的边界Vo。如10岁儿童，体重32kg，胃液体积为18ml（32×0.56），外推Vo为ml（18/37.1×）。

为研究儿科BCS与成人有何不同，笔者收集了关键文献，建立有儿科处方的药物数据库，包括溶解度（转换为剂量数），渗透性（ClogP，高渗透性为≥1.35）。儿科使用最大剂量数据来源于英国儿童处方集。如图1所示56个药物的分布，分别显示了成人、25mLVo及mLVo的BCS分类情况。

图个药物的儿科BCS分类。

◆计算剂量数时V0按成人计算；×计算剂量时V0=10ml；□计算剂量时V0=ml

正如预测，反应Vo不同的剂量数有所变化。儿童的剂量调整和剂量数目调整之间的关系的线性的差异导致某些药物的BCS分类的改变，正如图2所示：对于为成人计算的剂量数，少部分药物被重新归类为难溶性（BCS2和4）的化合物。

图2不同V0时BCS分类情况

对于开发儿科用药，生物药剂学分类的这一区别非常重要。BCS1类药物具有BE豁免资格。现有指南允许，在成人中进行用于儿科使用的替代制剂的生物等效性研究，然而这可能无法反映在目标儿科人群中药代动力学的潜在差异。