泛海行舟Plus肺腺癌柔脑膜转移综合

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本期“泛海行舟Plus”医学专栏邀请到了医院伽马刀中心徐庆生教授分享一例肺腺癌术后出现柔脑膜转移患者，经多学科综合治疗获得长期生存(＞27个月)的典型病例，详情如下：

本文编译经由徐庆生教授审核

柔脑膜转移(leptomeningealmetastasis,LM)是指恶性肿瘤细胞扩散至脑膜(软脑膜和蛛网膜)，蛛网膜下腔及其他脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)隔室，预后极差，中位生存期不足3个月，是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者致死的重要原因之一，发生率约为5%，其中携带驱动基因(EGFR/ALK)突变的肺癌患者脑膜转移发生率更高[1]。随着临床治疗手段的日新月异，尤其是靶向药物的应用，肺癌柔脑膜转移患者的中位生存期已延长至3~11个月。

01

病例简介

患者：女性，52岁

主诉：因“体检发现肺部结节4天”入院

查体：阴性

个人史、家族史：无特殊

既往史：无特殊

(-10-9)肺部CT：右肺上叶肿瘤

(-10-8)头颅MR：未见明显异常

(-10-12)血液肿瘤标志物检查：正常，如CEA为4.4ng/ml

-10-16行肺癌根治术

术后病理：周围型中分化腺癌(乳头状为主，伴实性型及微乳头状成分)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK5/6(-)，P63(-)，送检淋巴结均未见癌转移

基因检测：手术组织样本示EGFR基因21号外显子LR突变，突变频率为77.6%

(-11-10)血液CEA为15.4ng/ml↑，培美曲塞+卡铂辅助化疗一次

-12-13患者头痛2周伴恶心呕吐后入院

查体：神清，颈抵抗阳性，听力无减退，吞咽功能正常，KPS60

肺部CT：未见肿瘤复发

治疗1：甘露醇ml脱水Q8h，地塞米松5mgqd治疗，头痛持续加剧

腰穿脑脊液肿瘤标志物检查：CEA为15.4ng/ml↑，CA为62.0U/ml↑，CA为59.1U/ml↑

血液肿瘤标志物检查：CEA为90.3ng/ml↑，CA为.9U/ml↑，CA为73.7U/ml↑

治疗2：患者症状加重(呕吐、意识模糊），行甘露醇ml脱水Q6h，人血白蛋白50mlbid，速尿症状稍好转

-12-14行磁共振增强扫描：发现左侧颞叶，右侧额叶，右侧枕叶病灶，椎管内未见转移，考虑柔脑膜转移。口服奥希替尼80mg，症状改善不明显。

(-12-24)腰穿脑脊液行2次脱落细胞检测：未见肿瘤细胞，CEA为19.2ng/ml↑

血液EGFRTM检测：阴性，CEA为31.3ng/ml↓

奥希替尼加量？

鞘内化疗(经Ommaya囊/腰椎穿刺途径)？

全中枢放疗？

侧脑室腹腔分流？

02

治疗经历

治疗方案：

(-12-25)奥希替尼加量至mgqd治疗后一周，头痛明显缓解

(-1-7)脱水药物停用，腰穿脑脊液CEA为14.4ng/ml↓，血液CEA为8.4ng/ml↓

结节状病灶进行立体定向放射外科治疗(SRS)：20Gy，50%，如下图

-2-10随访：

有视物模糊，无头痛头晕，无咳嗽，皮疹，粒细胞减少，对症治疗后好转

头颅MRI：病灶缩小，脑室有所缩小

肺部CT：稳定

(-2-13)脑脊液CEA为8.3ng/ml↓，血液CEA为3.1ng/ml↓

-8-11随访：

脑脊液进行63基因检测，结果见下图

图：第一次CSF上清液ctDNA63基因检测结果

-12-10随访：

皮疹，腹泻，自行减量80mg口服一个月，出现头痛不适

腰穿脑脊液发现脱落细胞，CEA为42.9ng/ml↑

图：脑脊液示脱落细胞

口服奥希替尼mgqd，1周左右症状缓解，对症处理腹泻，皮疹好转，出院随访

-4随访：

脑部MRI稳定，肺部CT未见复发

腰穿脑脊液发现脱落细胞，CEA为28ng/ml↓，以及脑脊液进行63基因检测，结果见下图

图：脑脊液示脱落细胞

图：第二次CSF上清液ctDNA63基因检测结果

-7-3随访：

头痛加重，头颅MRI提示脑积水加重，肺部病灶稳定

(-7-5)脑脊液脱落细胞学阳性，CEA为66ng/ml↑

(-7-14)Ommaya囊植入，甲氨蝶呤(MTX)10mg鞘内化疗4次，并继续口服奥希替尼mg

(-7-21)脑脊液CEA为21ng/ml↓

-10随访：头痛缓解，脑脊液脱落细胞学阳性，再次MTX10mg鞘内化疗，全身稳定。

-2随访：病情稳定。

03

治疗小结

患者治疗历程：

血液与脑脊液CEA动态变化情况：

04

病例讨论

1）柔脑膜转移的诊断方法

《肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识》指出：肺癌脑(膜)转移的诊断需结合临床神经症状、颅脑影像学和脑脊液细胞学检查结果三要素综合考虑[2]。其中柔脑膜转移的临床表现包括头痛，背痛，颅神经麻痹，精神改变，行走困难，癫痫，局灶症状，恶心呕吐等。ESMO也推出实体瘤柔脑膜转移患者的诊断、治疗和随访临床实践指南[3]，其中LM的诊断标准如下：

影像学检查：

?MRI典型表现，如脑沟增强或闭塞，线性室管膜增强，颅神经根增强和软脑膜增强结节，尤其是马尾神经(见下图)。虽然MRI异常有助于LM的诊断，但报道显示，约50%患者MRI增强未发现强化灶，或者MRI结果模棱两可，而无法作为诊断依据[4]。

图：A,线性强化；B,结节状强化；C,软脊膜强化；D,脑沟闭塞；E,脑室扩大，不伴室管膜强化；F,听神经强化

脑脊液检查：

?脑脊液细胞学检查：脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞仍是诊断LM的“金标准”，特异性高达%，但敏感性仅50%，但重复腰椎穿刺可进一步提高敏感性，研究显示初次腰穿查到肿瘤细胞的阳性率为71.0%，两次可达到80~93%[3]。

?脑脊液肿瘤标志物(TM)检查：临床上常用于检测肺癌TM包括癌胚抗原(CEA)、神经原特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋白19片断抗原(CYFRA21-1)等。脑脊液TM可以用于辅助诊断软脑膜转移[5]，尤其对于那些细胞学和MRI检查难以确诊的患者，具有重要的临床意义。如脑脊液中TM升高常常早于MRI异常[6]，因此，可疑的LM症状患者，任一项TM的异常均具有提示作用。不同TM诊断的敏感性不同，TM联合检测可进一步提高LM诊断的敏感性和特异性。此外，动态监测脑脊液TM变化也有助于临床判断疾病进展、治疗反应。在本病例中也得到了较好的反映，如发现脑膜转移时，从口服奥希替尼80mg加量至mg，脑脊液CEA下降。自行减量至80mg，出现头痛不适后，脑脊液CEA上升，加量至mg后，CEA再次出现下降。随访期间头痛加重，脑脊液CEA又出现上升，当Ommaya囊植入，鞘内化疗后，CEA也下降了。

2）柔脑膜转移患者脑脊液ctDNA应用价值

《共识》指出：脑脊液基因突变谱的检测，上清液ctDNA检测的敏感性和特异性高于细胞沉渣的DNA检测[2]。本病例采集CSF上清液进行NGS检测，均检出了EGFRLR和TP53RC突变，且第二次检出EGFR、TP53突变丰度略有上升，可能与患者脑部疾病进展相关，但未发现明确耐药分子机制。既往研究表明[7-9]：脑膜转移具有不同于原发肿瘤病灶的独特基因突变谱，而脑脊液ctDNA检测明显优于血液ctDNA，可更直接反映脑部病灶的分子特征，且与脑部转移灶具有较高的一致性，脑脊液ctDNA检测对于脑膜转移的精确诊断、分型和后续治疗，具有重要指导意义。

3）NSCLC柔脑膜转移的治疗方法

靶向治疗：

《共识》指出：对于脑(膜)转移伴有EGFR或ALK等驱动基因阳性的NSCLC，推荐TKI为首选治疗[2]。NSCLCNCCN指南推荐：对于进行性CNS疾病或软脑膜疾病，可考虑使用奥希替尼(无论TM状态如何)。并提及在Bloom研究[10]中，奥希替尼治疗软脑膜疾病患者的剂量为mg。本病例初始口服奥希替尼80mg，症状改善不明显，加量至mg治疗一周后，患者头痛缓解，且血液和脑脊液CEA均下降。近期，一项奥希替尼治疗NSCLC柔脑膜转移的回顾性研究显示[11]，无论TM突变状态如何，奥希替尼治疗软脑膜转移的EGFR突变阳性的NSCLC患者均有显著疗效。且接受奥希替尼治疗的患者中位OS为17.0个月，显著优于仅进行一代/二代EGFR-TKIs治疗患者中位OS(8.7个月)。

免疫治疗：

免疫治疗对肺癌脑转移瘤显示出一定疗效，但主要为无症状或经治稳定的脑转移患者，如OAK研究[12]中只纳入了无症状的小脑幕上转移(排除了幕下、脊髓及软脑膜转移，新发的无症状脑转移必须经放疗或手术治疗)，无颅内出血史，无正在进行的激素治疗，入组前7天未进行立体定向放疗，前14天未行全脑放疗。结果显示，在经治无症状脑转患者中，Atezolizumab治疗组患者OS比多西他赛组延长了4.1个月(P=0.)，OS有延长趋势。Gion等[13]报道了一例KRASG12C突变的初诊为肺腺癌脑膜转移患者，二线接受Nivolumab治疗后，神经症状明显改善，获得了7个月PFS。本病例中第二次脑脊液ctDNA仍检出EGFRLR突变，患者可能不适合进行免疫治疗。

立体定向放射外科(SRS)治疗：

立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery,SRS)是脑转移瘤的重要治疗方式，颅内寡转移术后SRS可替代全脑放疗(WBRT)，且认知功能减退的发生率更低，NCCN指南推荐SRS作为脑转移患者的首选治疗方案，尤其是颅内转移疾病负荷较轻的患者。此外，SRS联合手术[14]、化疗[15]、靶向治疗[16]及免疫治疗[17]，可获得更好治疗效果。

鞘内化疗：

鞘内化疗(intrathecalchemotherapy,ITC)是LM有效的局部治疗手段之一，可直接将抗肿瘤药物送至蛛网膜下腔，其中经Ommaya囊脑室内注射的给药方式，具有操作便捷、可重复引流、反复给药、药物浓度更高更均匀等优点。常用的化疗药物为甲氨蝶呤、阿糖胞苷。Wu等[18]荟萃分析发现，鞘内化疗对LM具有一定疗效，鞘内注射的细胞学反应率为55%(49/90)，临床反应率为64%(58/90)，影像学反应率为53%(32/60)，中位生存期为6个月。本病例也采用Ommaya囊植入式鞘内化疗，患者头痛缓解，病情稳定。

除了如上系统性阐述了肺癌柔脑膜转移综合治疗，既往研究[19]认为EGFR突变肺癌术后患者可能具有更好预后，且EGFRLR突变比19Del患者RFS也更佳。但该病例初诊术后组织检出EGFRLR突变，为什么短短2个月出现了脑膜转移？是否存在EGFR之外的不良预后相关基因变异？这也提示对于可手术切除早期NSCLC患者，可能仅仅检测EGFR/ALK等常见驱动基因是不够的。而对于EGFR突变阳性的II-IIIA期NSCLC患者，术后辅助EGFR-TKI治疗已写入CSCO指南及EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识[20]。且基于III期ADAURA研究[21]公布，应用三代EGFR-TKI奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者术后辅助靶向治疗，可大幅降低患者疾病复发或死亡风险，目前，FDA已批准奥希替尼的辅助治疗方案。因此，若该患者术后优先使用EGFR-TKI辅助靶向治疗，可能会延缓患者术后复发。此外，在患者出现脑膜转移后的随访期间，两次脑脊液ctDNA检测结果提示的临床意义，也有待进一步验证。

05

总结

如上病例，我们可以看到即使是根治性手术切除与辅助化疗，EGFR突变阳性早期NSCLC患者在短期内也出现了复发，而术后辅助靶向治疗不失为一种有效延缓患者复发和有效治疗的手段。对于肺癌脑膜转移患者，手术、具有较强穿透血脑屏障的靶向药物奥希替尼、全脑放疗、立体定向放疗外科治疗、全身系统化疗、鞘内化疗，以及免疫治疗等治疗方式，显著改善了患者中枢神经系统症状、颅内缓解率以及不良预后。因此，在肿瘤精准医疗时代，预后极差的肺癌脑(膜)转移患者更需要实施多学科综合治疗以及个体化治疗，如基于脑脊液监测靶向治疗的耐药分子机制，筛选及评估合适的治疗药物等，以最大程度延长患者生存期。泛生子肺癌NGS检测系列产品包括LungBasicTM(8基因)、OncoFocusTM(基因)、OncoPanScanTM(基因)，以及脑转移瘤CSF63基因，可为肺癌及脑转移瘤患者提供全面的用药指导。目前，北京泛生子医学检验实验室，已获得CAP、CLIA、ISO三项国际实验室质量认证，检测报告全球互认，检测结果准确可靠。

专家简介

参考文献

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