ctDNA动态监测及时发现肺癌患者转移潜

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远处转移是肺癌死亡的首要原因，影响肺癌治疗及预后。目前观念认为转移是肿瘤进化的过程，涉及入侵-转移级联多个步骤，包括原发肿瘤细胞的局部侵袭、血液或淋巴系统的浸润、循环中的存活（血液和/或淋巴）、远处器官的阻滞、外渗、在新环境中的存活和转移定植。每个转移细胞代表其亲本原发肿瘤的进化分支，共享关键驱动改变，随着肿瘤不断的选择性进化，从而产生肿瘤时空异质性。

研究背景

PART01

转移是癌症相关死亡的主要原因之一，而肺癌转移的潜在分子机制和进化模式仍不明确。肿瘤转移相关研究的主要问题在于缺乏配对的原发肿瘤组织和转移样本组织。而且，患者经过多种方案的治疗，肿瘤组织结构和分子表达谱可能已经发生了极大的改变。结直肠癌和乳腺癌的转移时间和途径均已进行了系统性的研究和探索，而肺癌转移是否具有类似的时间、空间模式尚不明确。

研究方法

PART02

研究人员通过对47例初诊晚期肺癌患者的个样本进行了全外显子组测序，其中40例患者具有匹配的原发和转移肿瘤样本（PT-MT）。转移部位包括胸膜、肾上腺、骨、脑和附带转移性淋巴结；研究者对PT-MT进行了基因组分析、转移灶来源、转移传播时间等系列分析同时利用国际著名癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）肺腺癌非匹配原发（N=）和转移肿瘤(N=)队列作为验证。

图1研究概述。PT为原发性肿瘤；MT为转移性肿瘤

研究结果

PART03

共检测出个体细胞突变，其中原发肿瘤和转移肿瘤分别检测个突变和个突变，最常见的突变基因分别为TP53(64.4%)，EGFR(38.6%)，KEAP1(14.9%)，KRAS(8.9%)。通过异质性分析，原发灶与转移灶（PT-MT）总体基因组异质性达54.4%，然而各转移部位之间存在不同原发-转移灶基因组异质性，其中淋巴结PT-MT异质性最大，随后为胸膜、脑、骨转移，肾上腺PT-MT异质性最小（图2）。

图2转移性肺癌的遗传图谱。（LN，淋巴结；PL，胸膜；BN，骨头；AD，肾上腺；BR，大脑；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鳞状细胞癌；NEN，神经内分泌肿瘤）

转移瘤中几种突变更为常见，包括：RICTOR扩增、KDM2A扩增、NKX2-1扩增、NPIPA2突变、WDR87突变、NPIPA1突变、C16orf3突变和DDX11突变、染色体20p重复、染色体11p缺失。这提示了驱动转移发生的潜在机制（图3）。

■研究者通过与MSKLUAD队列比较发现，MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、染色体20p重复、染色体11p缺失是转移瘤中最具代表性的基因特征。两队列中均富集的基因突变可能是驱动转移发生的主要原因。而每个队列特有的基因突变可能来源于两队列样本的异质性。与无MYC扩增相比，MYC扩增患者的总生存期（OS）更差（本研究：P=0.；MSKLUAD队列：P=0.），而其他基因拷贝数变化与患者预后无关，这提示MYC扩增可能与恶性转移相关（图3）。

图3转移性驱动因素鉴定。

分析发现大多数肺癌转移为晚期播散（61.1%），然而淋巴结转移大多数早期播散。另外转移播散总体上大约在原发灶临床发现约2.74年前发生。

■研究者评估了相对于原发肿瘤实际诊断的转移时机，以探索临床诊断前是否发生转移。结果显示，在诊断前，肿瘤细胞很可能已迁移至淋巴结（中位时间为4.26±0.74年）；而对于胸膜转移和远处转移，在原发肿瘤诊断之前，其中位传播时间为2.11±0.33年（图4）。

图4肿瘤散播时间评估。

■最后通过进化起源分析，我们发现大多数转移病灶不经淋巴结转移，而是从原发灶直接跳跃性转移，提示肺癌早筛的重要性（图5）。

图5局部和远处转移的进化起源。

研究结论

PART04

本研究阐明了驱动肺癌转移的潜在分子特征。不同时间和空间转移模式提示：肺癌易于晚期传播或发生早期淋巴结转移，通过早期发现和采取相应治疗方案可尽量避免肺癌发生转移。

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