中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南2

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中国临床肿瘤学会（CSCO）

非小细胞肺癌诊疗指南（）

Ⅳ期无驱动基因

非鳞癌非小细胞肺癌

01

概要

抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗。

包括原研贝伐珠单抗和经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物。

如果疾病得到控制且毒性可耐受，化疗直至疾病进展。

02

基于病理类型分期和分子分型的综合治疗无驱动基因，PS0~1分的非鳞非小细胞肺癌患者一线经典方案为含铂双药化疗。JMDB研究显示在晚期非鳞非小细胞肺癌中，培美曲塞联合顺铂较吉西他滨联合顺铂可显著延长总体生存期，腺癌亚组中位生存期分别为12.6月vs10.9月（HR=0.84,P=0.03），且耐受性更佳。Ⅱ期临床研究提示紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC与紫杉醇联合铂类治疗疗效相当，但具有更优的安全性和耐受性，末梢神经炎发生率降低，NMPA已批准紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC。对于不能耐受铂类化疗患者，非铂双药联合方案与长春瑞滨+顺铂化疗方案相比，治疗疗效接近，但在不良反应方面显著改善，可作为可行的替代方案。PARAMOUNT证实，培美曲塞联合顺铂4周期后，无进展患者继续接受培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不可耐受，与安慰剂相比能显著延长PS评分为0~1患者的PFS（中位4.1vs2.8月）及OS（中位13.9vs11.0月）。中国人群开展的BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合组较单纯化疗组显著延长中位PFS，疾病进展风险下降，中位OS显著延长至24.3个月，显著提高了客观缓解率ORR和疾病控制率DCR，不良反应可以接受。基于国内真实世界研究的结果，年NMPA已经批准含铂双药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗方案。一项随机、双盲、多中心、头对头Ⅲ期临床研究QL-研究结果显示，贝伐珠单抗类似物（商品名：安可达）与原研药贝伐珠单抗相比，18周ORR达到主要研究终点（52.3%vs56%,HR=0.），且安全性相似。基于此，年NMPA已批准安可达联合含铂双药化疗一线适应证，此外，多个贝伐单抗生物类似物已经向NMPA递交申请上市。因此，本次指南更新贝伐单抗注释为包括原研贝伐珠单抗和经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物，并予Ⅰ级推荐。

长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素治疗晚期NSCLC患者，能显著提高ORR并延长疾病进展时间，不良反应无显著差异。与NP化疗方案联合给药时，重组人血管内皮抑素在治疗周期的第1～14日，休息1周，再继续下一周期治疗。

除了化疗和抗血管新生治疗外，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也成为Ⅳ期无驱动基因突变非鳞非小细胞肺癌一线标准治疗方案。KEYNOTE-研究纳入了例PD-L1TPS均≥50%（Dako22C3抗体）且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC（包括腺癌和鳞癌）患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS（中位10.3vs6.0月，HR=0.50）和OS（中位30.0vs14.2月，HR=0.63），显著提高客观有效率（44.8%vs27.8%），且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-研究进一步将入组标准扩大至PD-L1TPS≥1%，结果提示与化疗相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%，但亚组分析提示主要获益人群为PD-L1TPS≥50%的患者。年WCLC会议上公布KEYNOTE-研究例中国患者亚组结果显示，在PD-L1TPS≥50%人群中，帕博利珠单抗较化疗组显著延长OS（中位20.0vs14.0月，HR=0.62），TPS为1~49%的患者OS（中位19.9vs10.7月，HR=0.69）也显著延长。NMPA已于年批准其一线适应证，适用于PD-L1TPS≥1%（Dako22C3抗体）患者。因此本指南修改上调帕博利珠单抗一线治疗至Ⅰ级推荐，其中PD-L1TPS≥50%为1A类证据，PD-L1TPS≥1%为2A类证据。免疫联合治疗方面，KEYNOTE研究发现帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，联合治疗组ORR（47.6%vs18.9%，P0.）、PFS（中位8.8vs4.9月，HR=0.52，P0.0）和OS均有显著获益,且在各个PD-L1表达亚组均能获益。基于此，年NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC一线治疗，因此本指南更新Ⅱ级推荐升至Ⅰ级推荐。除此之外，我国自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）对比化疗一线治疗晚期/转移性非小细胞肺癌的CAMEL(SHR--)Ⅲ期临床研究显示，卡瑞利珠单抗+化疗组相比化疗组显著延长PFS（中位11.3vs8.3月，HR=0.61，P=0.0），显著提高ORR（60.0%vs39.1%,P0.）、3/4级TRAEs发生率相似（66.3%vs45.9%）。卡瑞利珠单抗中国已经上市，但目前无肺癌适应证，因此，本指南更新卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗新选择，予Ⅱ级推荐。IMpower总计纳入例患者（含EGFR或ALK突变患者），随机分至阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组（例，armA），阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（例，armB）及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（例，armC）。与armC相比，armB中阿替利珠单抗的加入显著延长PFS1.5个月（中位8.3vs6.8月，HR=0.62，P＜0.）；延长OS4.5个月（中位19.2vs14.7月，HR=0.78，P=0.02）；ORR提升至63.5%（63.5%vs48.0%），亚组分析显示，EGFR/ALK突变及肝转移人群中更具优势。FDA和EMA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂一线治疗的适应证。此外，IMpower研究显示，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗无EGFR及ALK突变的晚期NSCLC患者，相比于单纯化疗可显著延长患者的PFS（中位7.0vs5.5月，HR=0.64，P0.）和OS（中位18.6vs13.9月，HR=0.79，P=0.），FDA也批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗用于无EGFR及ALK突变的转移性NSCLC一线治疗。但阿替利珠单抗在中国尚无一线治疗非小细胞肺癌适应证，因此本指南更新将“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂”和“白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。

双免疫联合治疗（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate-研究结果显示,与化疗相比，Nivolumab联合Ipilimumab治疗在PD-L1TPS≥1%的患者中OS获益显著（中位17.1vs14.9月，HR=0.79，P=0.），CR率显著提高至5.8%，中位DoR长达23.2月。在PD-L1TPS1%的患者中OS也获益显著（中位17.2vs12.2月，HR=0.62）。此外，Checkmate9LA探索Nivolumab+Ipilimumab+2个周期的化疗治疗未曾接受系统治疗的晚期NSCLC的疗效和安全性的III期临床研究，BMS发布新闻该研究达到了主要研究终点，期待未来具体研究数据的公布。另一国产PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗在一线治疗非鳞状NSCLC的III期临床研究（ORIENT-11，NCT）期中分析也达到预设的主要研究终点，PFS显著延长,期待未来具体研究数据的公布。

对PS评分2分的患者，多项临床研究证实，单药化疗较最佳支持治疗（BSC）能延长生存期并提高生活质量。可选的单药化疗方案包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞。PS评分≥3分的患者不建议化疗，建议最佳支持治疗。PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗Checkmate研究显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS（中位12.0vs9.6月，P=0.），提高ORR（16.6%vs4.2%，P＜0.），在不良反应更优，NMPA已于年批准纳武利尤单抗二线适应证。此外，KEYNOTE-研究显示，在PD-L1表达阳性（PD-L1TPS≥1%，Dako22C3抗体）晚期NSCLC中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益；OAK研究亚组分析显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者较多西他赛可以显著地延长OS。基于该2项研究结果，FDA批准了帕博利珠单抗用于PD-L1表达阳性（PD-L1TPS≥1%，Dako22C3抗体）的晚期NSCLC的二线治疗；也批准阿替利珠单抗用于转移性NSCLC含铂方案化疗后/敏感突变患者EGFR/ALKTKI治疗后的二线治疗。但这2个药物国内尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此，本版指南将其均作为Ⅱ级推荐二线治疗晚期非鳞癌患者。此外卡瑞利珠单抗二线治疗晚期/转移性NSCLC的Ⅱ期研究结果显示，整体的ORR达18.5%，中位PFS为3.2月，中位OS为19.4月，治疗疗效与PD-L1表达具有一定的相关性。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在Ⅱ期研究中显示出肿瘤活性，ORR30.8%，中位PFS5.9月，目前进入Ⅲ期临床研究验证阶段。PS评分为0～2分患者给予二线化疗。在二线治疗中，两药方案化疗较单药化疗未显示出生存获益。单药化疗可以改善疾病相关症状及OS。二线治疗可选方案包括多西他赛及培美曲塞。盐酸安罗替尼三线治疗的Ⅲ期临床研究（ALTER0）纳入例至少经两线治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，分别给予安罗替尼（n=）或安慰剂（n=），结果显示，安罗替尼能够显著延长PFS（中位5.4vs1.4月，P0.）和OS（中位9.6vs6.3月，P=0.8）。NMPA已于年5月批准安罗替尼的三线适应证，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于PS=0~2的患者，积极的三线治疗或可带来获益，但需综合评估潜在的治疗风险与获益。推荐三线治疗可给予其二线未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗，或多西他赛或培美曲塞单药治疗。

本文章版权归原编写组织及原出版处所有

组织编写：中国临床肿瘤学会指南工作委员会出版单位：人民卫生出版社本文编辑：周钰波

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