抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中

中国实用儿科杂志年3月第33卷第3期_页

DOI：10./j.ek030601

抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中应用的专家共识

中华医学会变态反应学分会儿童过敏和哮喘学组

中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组

制定专家（按姓氏笔画排序）：邓力（广州市妇女儿童医疗中心），刘瀚旻（医院），江米足（浙江大医院），吴倩（首都医科医院），谷庆隆（首都儿医院），张亚梅（首都医科医院），陈志敏（浙江大医院），尚云晓（中国医院），赵京（首都儿医院），赵德育（南京医院），郝创利（医院总院），骆肖群（医院），唐素萍（医院），鲍一笑（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，医院）

中图分类号：Ｒ72文献标志码：C

抗组胺H1受体药；组胺；过敏性鼻炎；特应性皮炎；哮喘

KeywordshistamineH1receptor；histamine；allergicrhinitis；atopicdermatitis；asthma

抗组胺H1受体药物是抗组胺药物之一，可分为第一代和第二代。第一代药物为传统抗组胺药物，主要用于荨麻疹、过敏性皮炎、过敏性鼻炎等疾病的治疗。这类药物于20世纪40年代进入临床，代表药物如扑尔敏、苯海拉明、赛庚啶、羟嗪等。由于其易透过血脑屏障，具有镇静作用，与组胺H1受体结合缺乏选择性，不良反应较多。第二代抗组胺H1受体药又称为非镇静抗组胺药，于20世纪80年代问世，代表药物有氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、依巴斯汀等。该类药具有H1受体选择性高、无镇静及抗胆碱作用、中枢神经系统不良反应少等特点。

抗组胺H1受体药物在治疗儿童过敏性疾病、缓解临床症状方面效果确切，且安全性较好。但在临床应用中仍然面临诸多问题：如适应证的选择、治疗方案的制定，尤其是疗程的确定等。为了更好地指导临床实践，中华医学会变态反应学分会儿童过敏和哮喘学组、中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组组织有关领域专家，综合抗组胺H1受体药物国内外研究进展并结合专家临床经验，制定了本共识。

本共识关于抗组胺H1受体药的数据来源截止至年5月：（1）Embase数据库；（2）Cochrane数据库；（3）万方数据库；（4）CNKI数据库；（5）专家的个人经验与意见。本共识在撰写过程中共查阅余篇文献，采纳81篇。主要关键词包括：组胺、组胺受体、抗组胺H1受体药、过敏性疾病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹、过敏性胃肠疾病等。

本共识引用的文献等级标准分为4级：A级证据是从设计良好的随机对照试验（RCTs）或荟萃分析的终点得出的；B级证据是从干预研究的终点得出的，包括RCTs的事后分析、亚群分析或荟萃分析；C级证据是由非对照或非随机试验的结果，或是由观察性研究得出；D级证据为专家组基于不满足上述3种标准的临床经验和知识。

1.1组胺的作用

组胺是人体中的一种结构简单的生物胺，是体内重要的化学递质之一［1］，广泛存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板、组胺能神经元、淋巴细胞、肠嗜铬细胞内。正常情况下，组胺作为无活性的复合物储存在细胞中。当机体受到某种刺激时，肥大细胞释放组胺。组胺的生物学效应须通过与受体结合后实现［2］。

组胺的主要生理功能体现在免疫防御、调节腺体分泌、调节微循环等方面。人体不同组织器官内的组胺有不同的生理功能，包括收缩平滑肌、舒张小动脉、舒张毛细血管及增加血管通透性、刺激皮肤及导致瘙痒、刺激胃酸和胃蛋白酶分泌等。

1.2组胺H1受体的分布和作用

已知的组胺受体有H1、H2、H3、H44种。H1受体主要分布于血管内皮、气道平滑肌等多种细胞；H2受体则主要分布在黏膜、上皮和平滑肌等多种细胞上；H3受体主要在神经系统作为突触前自身受体的方式进行表达；H4受体在细胞上的表达更广泛，包括角质形成细胞、朗格汉斯细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和树突状细胞。

H1受体与组胺结合后可提高血管通透性、兴奋气道感觉神经、收缩支气管和胃肠道平滑肌、刺激迷走神经受体产生收缩气道平滑肌的反射作用等。

2.1作用机制

抗组胺H1受体药与组胺有共同的乙胺基团，可阻断组胺与H1受体的结合，进而抑制其发挥生物学效应［3］。抗组胺H1受体药可下调过敏性炎症［4］，亦可减少促炎症细胞因子和细胞黏附分子的表达，减弱嗜酸性粒细胞等的趋化作用［5］。

由于第一代抗组胺H1受体药对H1受体缺乏特异性，且与其他胺类物质有结构相似性，因此也可表现其他药理作用。此类药物易透过血脑屏障，并可与中枢神经系统组胺能神经元突触后膜上的H1受体结合，拮抗脑内源性组胺介导的觉醒反应，因此可有不同程度的中枢抑制作用，产生镇静和嗜睡，偶有疲劳、头晕、缺乏协调和颤抖。

第二代抗组胺H1受体药与H1受体的结合是相对“非竞争性”，其结合更稳定，具有缓慢的可逆性，且不易被高浓度的组胺所抑制。此类药物对外周H1受体具有更好的特异性和选择性，可减少毒蕈碱样副反应。其脂溶性差，几乎不通过血脑屏障。氯雷他定、地氯雷他定及非索非那定几乎无中枢抑制作用，而西替利嗪和左西替利嗪可有轻度中枢抑制作用［6］。

2.2临床药理学

抗组胺H1受体药口服吸收完全，口服15～30min后发生作用，1～2h血浆浓度达到峰值，分布至全身组织。由于第一代抗组胺H1受体药具有中枢抑制作用，并可减少快速动眼期睡眠、影响学习，故已不被推荐用作儿童患者的首选［7］。大多抗组胺H1受体药主要经过肝脏P酶3A4代谢，红霉素等药物可以抑制细胞色素酶（CYP）3A4，因而两者合用时可使抗组胺H1受体药的浓度升高。而氯雷他定通过肝细胞色素P同工酶CYP3A4和CYP2D6双通道代谢，在CYP3A4被抑制时，还可以通过CYP2D6代谢［8］，因此安全性更高。

3.1过敏性鼻炎

3.1.1疾病介绍

过敏性鼻炎（allergicrhinitis，AR）是机体暴露于变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜慢性炎症，属Ⅰ型变态反应。症状为连续打喷嚏、水样涕、鼻痒、鼻塞，部分患儿伴有眼痒、溢泪、鼻涕倒流、频繁清咽、慢性咳嗽、夜间打鼾等症状［9-11］。体格检查可见鼻黏膜苍白水肿。长期鼻塞、用口呼吸可导致腺样体面容［11］。根据患儿症状持续时间及严重程度将AR分为：轻度间歇性，中-重度间歇性，轻度持续性和中-重度持续性。根据AR发生的时间分为季节性过敏性鼻炎（SAR）和非季节性过敏性鼻炎（PAR）。花粉症是由于花粉过敏原引起的季节性过敏性鼻炎，常伴发过敏性结膜炎［12］。

我国儿童AR的发病率为7.83%～20.42%［13］，且逐年增高。遗传因素与过敏体质导致IgE抗体产生异常是重要的发病因素。吸入过敏原通过鼻腔黏膜上皮与鼻黏膜肥大细胞上IgE结合，使肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放组胺、白三烯等介质，从而引起鼻痒、喷嚏、水样涕、鼻塞等症状［14］。

3.1.2治疗原则

AR治疗目的为减轻症状及提高日常生活质量。儿童过敏性鼻炎的治疗方案首要是避免过敏原接触，如对于宠物毛屑过敏的患儿，应避免养宠物；花粉症的患儿应在空气花粉浓度较高的季节（春季及秋季），使用特制的口罩、鼻腔过滤器［12］。其他措施包括药物治疗、特异性免疫治疗、外科手术治疗等。

3.1.2.1药物治疗

药物治疗是儿童AR的重要治疗手段，主要有鼻用糖皮质激素、第二代抗组胺药物、口服白三烯受体拮抗剂。此外，肥大细胞膜稳定剂、减充血剂、抗胆碱药物及口服糖皮质激素为AR临床指南推荐的二线用药。鼻用糖皮质激素是治疗儿童AR最有效的一线推荐药物，具有明确的非特异性抗炎、抗水肿、抗过敏作用，对过敏性鼻炎的所有症状包括喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞均有效，还可减轻眼部症状，有利于合并哮喘的控制及改善生活质量。

第二代口服抗组胺药也是临床治疗儿童AR的一线药物，单药治疗用于轻中度AR，联合鼻用糖皮质激素用于中重度AR。花粉症患者在花粉播散前可以口服二代抗组胺药物进行预防性治疗。鼻用抗组胺药物对鼻塞症状的缓解起效快，可用于AR急性发作时。口服白三烯受体拮抗剂对鼻塞症状的改善作用优于第二代口服抗组胺药，临床上对于鼻塞症状重的患儿可在第二代抗组胺药及鼻用糖皮质激素的基础上联合应用口服白三烯受体拮抗剂。

色酮类药物缓解鼻塞症状不明显，起效较慢，维持时间短，可用于对花粉过敏者的花粉播散季节前预防用药；鼻用减充血剂类药物可以收缩鼻黏膜毛细血管，改善鼻腔通气，对鼻塞严重的AR患者，可适当应用。此类药物连续应用不应超过7d。

3.1.2.2特异性免疫治疗

特异性免疫治疗是针对IgE介导的Ⅰ型变态反应的对因疗法。目前我国儿童特异性免疫治疗所应用变应原的类型主要为尘螨，治疗途径包括皮下注射和舌下含服［13-18］。

3.1.2.3手术治疗

手术治疗方法包括下鼻甲成形术、副交感神经切断术等，手术治疗一般用于成人经规范化药物治疗或特异性免疫治疗无效，以及伴有鼻腔解剖结构异常的患者［18］。儿童AR较少采用手术治疗。

3.1.3抗组胺药物治疗方案

抗组胺药物是AR临床指南的推荐一线用药。第一代口服抗组胺药由于其明显的中枢抑制作用，临床应用受到限制。第二代抗组胺药的低脂溶性降低了其血脑屏障的穿透性，减弱了对中枢系统的抑制作用。同时具有起效快、作用持续时间长等优点，能有效地改善鼻痒、喷嚏和流涕等AR的症状，对合并眼部症状也有效，但对鼻塞症状改善有限［11-12，19-22］。一项比较氯雷他定糖浆和赛庚啶溶液治疗2～12岁过敏性鼻炎儿童的安全性以及疗效的研究表明，氯雷他定糖浆的疗效优于赛庚啶盐酸溶液（证据等级：B）［23］。目前临床上推荐使用第二代口服抗组胺药（证据等级：B）［9-11］。虽然第二代口服抗组胺药对鼻部症状的缓解效果不及鼻用糖皮质激素，但其可有效控制轻度和大部分中-重度过敏性鼻炎，且花费较小（证据等级：B）［24］。

根据《年天津过敏性鼻炎诊断和治疗指南》，第二代口服抗组胺药物一般每日只需用1次，疗程不少于2周。花粉症患者，推荐在致敏花粉播散前进行预防性治疗。儿童用药需要特别注意不同年龄的分组剂量以及剂型。5岁以下儿童推荐使用糖浆或者颗粒剂型。目前，临床上儿童AR常用的口服二代抗组胺药物为氯雷他定及西替利嗪。12岁以上或体重≥30kg的AR患儿可服用氯雷他定片，每日1次，1次1片（10mg）。体重＜30kg的患儿每日1次，1次半片（5mg）或5mL糖浆。西替利嗪可用于年龄低至1～2岁的婴幼儿，可每日2次，早晚各口服0.25mL（约5滴）。

鼻用抗组胺药的效果与第二代口服抗组胺药相当，在鼻塞症状的缓解上可能优于第二代口服抗组胺药［16-17］。有研究显示，第二代口服抗组胺药不能有效控制的患儿，鼻用抗组胺药可能有效（证据等级：C）［9］。鼻用抗组胺药在用药后15～30min即起效，相比口服抗组胺药能更快起效（证据等级：D）。鼻用抗组胺药的快速、高效的优势可能与局部给药可以在病变部位获得更高的药物浓度，更快和更直接地作用于病变局部的靶细胞有关［17］。

临床上鼻用抗组胺药主要包括氮卓斯汀、左卡巴斯汀和奥洛他定等，因其局部作用强，可按需使用。盐酸左卡巴斯汀常规每日2次，每侧鼻孔2喷。症状重或年龄较大的患儿可加至每次3～4喷。大于6岁的患儿建议使用盐酸氮卓斯汀，早晚各1次，每次每侧1喷（相当于每日0.56mg）。一般鼻用抗组胺药物的使用疗程为2周左右（证据等级：D）。

3.2特应性皮炎（AD）

3.2.1疾病介绍

特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是慢性、复发性、高度瘙痒性皮肤病；常于婴幼儿发病，发病部位与年龄具有相关性。AD在发达国家的发病率为10%～20%，发展中国家的发病率可能低于此值，但也呈逐年上升趋势［25-26］。我国报道学龄前儿童的患病率为2.78%～8.3%，城市显著高于农村［27-28］。AD可发生于任何年龄，但大约60%患者在出生后第1年发病［29-30］，90%以上的患者5岁以内发病［31］。瘙痒-搔抓-慢性-复发性湿疹样皮疹是AD的主要表现；婴幼儿期AD常累及面、头皮和肢体伸面，大龄儿童和成人AD屈侧累及更多；急性期表现为红斑、渗出和结痂，慢性期还可表现出现苔藓样变和纤维化结节。瘙痒和皮肤干燥是AD患者的共同表现；感染和慢性瘙痒及睡眠丧失是AD治疗的两大难题。

AD的诊断一般参照“HanifinandRajka”标准以及在此基础上修订的其他标准［32］，五大主要临床诊断特点为：（1）瘙痒；（2）慢性、复发性病程；（3）典型的发病部位；（4）家族性或患者本人其他部位的过敏病史；（5）2岁前发病。

AD的发病机制目前尚不明确，常为过敏性疾病最早期表现。绝大多数AD患儿存在其他特应性表现，如过敏性鼻炎、哮喘或食物过敏。患儿存在皮肤屏障功能缺陷和遗传相关的皮肤先天性或获得性免疫功能缺失，伴有高IgE和（或）过敏原特异性IgE水平升高、外周血嗜酸粒细胞增多等症状［31，33］。易感基因、宿主环境和免疫状态都与AD的临床症状相关。与过敏性鼻炎不同的是，组胺并非AD瘙痒的主要介质［34］，而AD发病中Th2型细胞因子白介素（IL）-31是最强的瘙痒因子之一［35］。

3.2.2治疗原则

AD治疗原则是改善生活质量、重建皮肤屏障、控制炎症和防止继发感染。抗过敏药（主要是第一代抗组胺药）的镇静作用能一定程度上帮助患儿增加夜间睡眠时间和减少搔抓。

AD的长期管理包括对患儿及家长进行临床症状、疾病自然病程、潜在过敏原分析回避、皮疹抗感染处理等教育，了解药物作用和潜在副作用，与医生积极配合，从而使患儿皮肤状况处于长期缓解状态［31］。AD的基础治疗包括分辨和避免触发因素；正确使用保湿剂修复皮肤屏障；减少皮肤金黄色葡萄球菌等的感染；应用抗过敏药（主要是第一代抗组胺药）缓解患儿瘙痒症状和增加夜间睡眠时间。对于皮疹顽固的患儿，可采用窄波UVB光疗（nbUVB）；适当的外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂（＞2岁）软膏控制炎症，以及5%多塞平软膏控制瘙痒；系统使用免疫抑制剂如糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、大剂量静脉丙种球蛋白和γ-干扰素以及生物制剂、维生素D等［36-38］。针对屋尘螨的变应原特异性免疫治疗也有一定疗效。

3.2.3治疗方案

抗组胺H1受体药物治疗AD的研究还比较有限。第二代抗组胺药物和H1受体的亲和性高、很少透过血脑屏障，因此被认为安全性高于第一代抗组胺药；对第二代抗组胺药在特应性皮炎中的研究也远远比第一代药物深入［38］。由于AD发病中涉及的炎症介质较多，组胺只是其中一部分，因此抗组胺药物对发病中存在荨麻疹症状或过敏性鼻炎、过敏性结膜炎的患者疗效较好，而对重度AD患儿的瘙痒症状疗效欠佳［30］。氯雷他定、西替利嗪或非索非那定缓解瘙痒的使用不超过1周，非索非那定60mg和盐酸奥洛他定（5mg，每天2次）有一定的缓解瘙痒的作用，而2～4倍剂量的西替利嗪缓解瘙痒主要还是由于其镇静作用（证据等级：D）［36］。借助第一代抗组胺药物的镇静嗜睡作用，短期间断性使用对AD急性发作时搔抓加重具有较好的缓解作用［36，40］。

通常而言，抗组胺药是安全的，可以长期使用。推荐第一代抗组胺药短期间断性用于因瘙痒、搔抓而睡眠缺失的患儿；第二代抗组胺药用于伴发荨麻疹或其他特应性症状（如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等）的患儿［40］。2种或2种以上抗组胺药联合使用的安全性尚缺乏相关的研究报道。

3.3支气管哮喘

3.3.1疾病介绍

支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，是儿童最常见的慢性呼吸道疾病，以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧。呼吸道症状的具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可变的呼气气流受限。全国儿童哮喘协作组调查研究发现，近年来我国儿童支气管哮喘的患病率呈持续上升的趋势，年全国城市中14岁以下儿童支气管哮喘的累积患病率达3.02%［41］，与年（累积患病率1.97%）相比，增长率高达52.8%。且目前国内儿童哮喘控制并不理想，主要与家长对哮喘的认识和重视程度不高有关。同时，未采取合理治疗和规范化管理也是重要的原因之一。

儿童处于生长发育过程，各年龄段哮喘儿童由于呼吸系统解剖、生理、免疫、病理等特点不同，哮喘的临床表型不同，哮喘的诊断思路及其具体检测方法也有所差异。具体的诊断方法可参考《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（年版）》。

3.3.2治疗原则

儿童支气管哮喘的控制治疗应尽早开始，并坚持长期、持续、规范和个体化治疗的原则。强调基于症状控制的哮喘管理模式，避免治疗不足和治疗过度，治疗过程中遵循“评估-调整治疗-监测”的管理循环，直至停药观察［42］。急性发作期治疗重点是抗炎、平喘，以便快速缓解症状；慢性持续期应坚持长期抗炎、降低气道反应性、防止气道重塑。

3.3.3治疗方案

儿童哮喘的长期治疗方案包括非药物干预和药物干预两部分，后者包括以β2受体激动剂为代表的缓解药物和以吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2受体激动剂及白三烯受体拮抗剂为代表的抗炎药物。对于大多数患儿，推荐使用低剂量ICS作为初始控制治疗。如果症状不能控制，优先考虑增加剂量（双倍低剂量ICS）。无法应用或不愿使用ICS，或伴过敏性鼻炎的患儿可选用白三烯受体拮抗剂。

尽管抗组胺药物目前还不是儿童哮喘的一线用药，但支气管哮喘患者急性发作期及吸入抗原刺激后早发相反应和迟发相反应外周血组胺水平明显升高，而吸入组胺可引起哮喘样症状，说明组胺在哮喘发病中的地位与作用。抗组胺药物不但可以提高支气管收缩的阈值，还具有轻度的舒张支气管的作用，但这些效应均为剂量依赖性的［43-44］。抗组胺药物对严重持续哮喘并无明显疗效，对中度持续哮喘的效果常需要将抗组胺药物的剂量提高至2～3倍［43］，因此在获得疗效的同时须







































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