文献荐读胡兴胜教授力荐广泛期小细胞肺癌一

编者按：年文献荐读第一期与您见面啦！第一季度肺癌领域有哪些你不可不知的研究？医者，“胜”也！让我们一起跟随专栏主编中医院胡兴胜教授看看吧！

肺癌主编胡兴胜教授力荐：

陆婧玉《广泛期小细胞肺癌：一线和二线治疗的选择》

专家简介

胡兴胜教授

中医院内科主任医师、硕士生导师

中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会副主委/秘书长

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委

中国老年肿瘤学会微生物专业委员会常委

中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委

陆婧玉

北京协和医学院级硕士研究生

研究方向：胸部肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗

正文如下

简介

目前广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗仍充满挑战。在二十多年没有临床突破的情况下，铂类为主的化疗联合程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）信号通路抑制剂能为患者带来持续生存获益，是目前ES-SCLC一线标准治疗方案，然而几乎所有患者一线治疗后很快会出现耐药现象。尽管不断有新的疗法出现，复发性小细胞肺癌（SCLC）的耐药性仍十分显著，亟需更有效的治疗方案。值得注意的是，近期SCLC分子生物学研究进展显著，预示着分子治疗方面可能有所突破，进一步改善SCLC患者预后。本文系统阐述了当前SCLC一线和二线治疗方案和研究进展，以及相关生物标志物和新兴疗法。

初治ES-SCLC：一线治疗方案

1.一线化疗联合免疫治疗

在二十多年没有临床突破的情况下，IMpower和CASPIAN两项随机试验结果证实了铂类为主化疗联合PD-1信号通路抑制剂能为ES-SCLC患者带来持续OS获益。

IMpower研究结果显示阿替利珠单抗治疗患者中位OS和无进展生存期（PFS）均明显延长。阿替利珠单抗组和安慰剂组的总缓解率（ORR）分别为60.2%和64.4%。值得注意的是，在2年的随访中，阿替利珠单抗组可观察到持续OS获益，约22%患者仍存活，而安慰剂组中仅14%患者存活。CASPIAN研究结果显示度伐利尤单抗联合化疗相比单用化疗可显著延长患者OS。在超过2年的随访期中，度伐利尤单抗联合化疗组也显示出持续OS获益，度伐利尤单抗联合化疗组比单用化疗组多存活8%的患者。KEYNOTE-研究探索了帕博利珠单抗联合铂及依托泊苷治疗ES-SCLC的疗效和安全性。结果证实帕博利珠单抗延长了患者的PFS，但OS获益不明显。（表1）

表1：一线化疗联合免疫治疗的III期临床研究结果

不良反应（AEs）方面，联用PD-1信号通路抑制剂并未增加AEs发生率。所有联用化疗和免疫治疗的III期临床试验中约20%-40%的患者发生了免疫相关AEs。这些临床试验证实化疗联合免疫治疗能够更好的维持患者的生活质量。

2.预测化疗联合免疫治疗长期生存的生物标志物

上述研究提示联用PD-1信号通路抑制剂在ES-SCLC患者中表现出的OS获益是由一小部分持续获益于PD-1信号通路抑制剂的患者实现的。尽管这种生存获益只限于少数患者，但仍然不可忽视。

程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）是目前研究最多的疗效预测因子。多个研究结果证明免疫组化检测的PD-L1表达水平不能预测一线化疗联合免疫治疗疗效，且SCLC中PD-L1表达水平较低，多位于免疫细胞表面。在肺癌中病理学免疫细胞PD-L1评分可重复性较差。这些因素限制了PD-L1作为生物标记物在SCLC中的应用。一项单臂I-II期复发性SCLC研究中观察到PD-1±CTLA-4抑制剂疗效与高组织TMB具有相关性，但这项结果尚未在一线化疗联合免疫治疗中得到验证。

RNA表达分析在SCLC的个体化治疗中的应用令人期待。SCLC转录产物谱分析显示SCLC可分为四种主要亚型，由至少3种主要转录调节子控制：ASCL1、NEUROD1和POU2F3。近期研究又发现了一种三阴SCLC亚型（SCLC-I），约占18%的ES-SCLC。对IMpower研究人群进行SCLC亚型分类后再分析结果提示SCLC-I型患者更易从化疗联合PD-1信号通路抑制剂治疗中获益。尽管在4种亚型人群中都可以观察到免疫联合化疗的生存获益，但SCLC-I型患者OS获益更加明显（18.2个月v10.4个月；HR=0.57；95%CI：0.28-1.15）。

复发性SCLC：二线及后线治疗方案

全球复发性SCLC患者生存预后均较差。临床实践中，我们以90天为界来判断对铂类化疗初治的敏感性，持续缓解时间≥90天为敏感，90天为耐药，整个治疗过程未见肿瘤缓解则判定为难治性SCLC。一项包含21个研究的荟萃分析显示，敏感患者比难治性患者的缓解率更高（27.7%v14.8%），中位OS更长（7.7个月v5.4个月）。

至年6月，口服或静脉应用拓扑替康是唯一一个被美国和欧洲批准用于SCLC二线治疗的药物。拓扑替康获批主要依据两个III期随机试验，研究结果显示相比最佳支持治疗，拓扑替康能够延长OS，并且和应用环磷酰胺、阿霉素及长春新碱相比能够非劣效的控制患者临床症状。但整体而言，拓扑替康治疗ORRs未超过25%，中位OS波动于6-9个月。

1.铂类为主化疗再挑战

近期法国一项III期临床试验结果支持复发性SCLC患者再次应用铂类为主化疗。在这项研究中名敏感复发患者被随机分配到卡铂联合依托泊苷组或口服拓扑替康组。研究结果显示卡铂联合依托泊苷组中位PFS（4.7个月）优于拓扑替康组（2.7个月；HR=0.57；90%CI：0.41-0.73；P=0.），卡铂联合依托泊苷组ORR也高于拓扑替康组（49%v25%；P=0.），但两组中位OS无明显差异。该研究结果显示3-4级血液系统AEs和治疗相关严重不良反应在拓扑替康组更多见。

另一项日本的III期临床试验也得到相似的结果。这项试验比较了三联化疗（顺铂+依托泊苷+伊立替康）和拓扑替康单药治疗间疗效和安全性的差异。三联化疗组的OS相比拓扑替康组显著延长（18.2个月v12.5个月；P=0.），且PFS和ORRs也较高。但因三联化疗不良反应明显增多故尚并未作为标准疗法广泛应用。

2.鲁比卡丁

鲁比卡丁是一种细胞毒性制剂，它可以选择性结合基因启动子富含GC区域的鸟嘌呤，抑制肿瘤细胞的转录活性，最终使单链或双链DNA断裂引起细胞凋亡。鲁比卡丁也可以抑制肿瘤相关巨噬细胞的转录活动，改造肿瘤微环境。

鲁比卡丁单药二线治疗SCLC的疗效在一项入组名患者的单臂II期临床试验中得到验证，该研究主要研究终点ORR为35%，中位缓解时间为5.3个月，中位PFS为3.5个月而中位OS为9.3个月。中性粒细胞减少是最常见的3-4级AE（46%），5%的患者出现了中性粒细胞缺乏伴发热。基于这项研究结果，鲁比卡丁被美国食品药品监督管理局加速批准用于治疗复发性SCLC并被欧洲药品管理局授予复发性SCLC孤儿药地位。

鲁比卡丁与其他药物联合应用的研究正在进行中。一项I期临床试验中鲁比卡丁联合阿霉素治疗得到ORR为65%，但该研究中88%的患者发生了3-4级中性粒细胞减少。后续研究降低了两种药物的剂量，患者耐受性提高但ORR有所下降（36%）。鲁比卡丁联合阿霉素治疗相比标准拓扑替康治疗或三联化疗并未能延长复发SCLC患者的OS。另一项Ib-II期临床试验评价了鲁比卡丁联合伊立替康治疗的疗效及安全性。研究初步结果显示ORR为62%，中位PFS为6.2个月。中性粒细胞减少仍然是最常见的3-4级AE（62%），其中10%患者为中性粒细胞缺乏伴发热。其余常见的3-4级不良反应为腹泻（28.6%）和乏力（23.8%）。多个临床试验正在评价鲁比卡丁联合PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂的疗效。

3.其他化疗方案

伊立替康、紫杉醇、替莫唑胺可单独用于治疗复发性SCLC患者。多数患者对这些药物耐受性较好且它们的疗效与拓扑替康相近，故常作为复发SCLC的二线或后线治疗方案。

单药应用氨柔比星治疗复发性SCLC在日本单臂临床研究中获得令人满意的结果，在美欧洲联合开展的一项II期随机临床研究中得到的ORR和PFS均优于拓扑替康。但在一项大型III期随机临床试验中氨柔比星并未展示出明显的OS获益优势。氨柔比星年在日本被批准用于复发性SCLC治疗。

有一项II-III期临床试验正在研究伊立替康脂质体（nal-IRI）治疗复发性SCLC的疗效，nal-IRI可以延长伊立替康循环半衰期并增强药物向肿瘤细胞呈递。初始治疗的25名患者ORR为44%。最常见的AEs为腹泻（20%）和中性粒细胞减少（16%）。

表2复发性SCLC非免疫治疗方案的疗效

4.PD-1信号通路抑制剂

一项单臂I-II期临床试验报道单药应用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗复发性SCLC患者，约11%-19%的患者可达到持续缓解，2年生存率可达21%。这促使纳武利尤单抗及帕博利珠单抗单药治疗加速批准用于SCLC三线治疗。但后续大型随机试验结果并未提示PD-1单药或联用CTLA-4能使复发SCLC患者获益。CheckMate试验中，纳武利尤单抗相比拓扑替康或氨柔比星在二线治疗SCLC患者时未能延长患者OS，PFS和缓解率没有明显提高。阿替利珠单抗、帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合伊匹单抗均未能延长患者生存期。（表3）

表3复发性SCLC中PD-1信号通路抑制剂和其他免疫治疗的疗效

5.新型系统治疗方案

针对SCLC的多种生物制剂正在研究中。但因没有合适的研究对象，这些新型治疗方案的临床治疗价值尚未明确。所有目前评价的靶向治疗方案中，针对DNA损伤反应（DDR）和delta样配体3（DLL-3）的靶向治疗未来临床应用潜力较大。

与其他类型肺癌相比，SCLCs表达DDR相关蛋白较多，包括PARP1。临床前试验中单药应用多聚合酶抑制剂治疗SCLC疗效活性尚可，但在患者体内未见明显疗效。此类药物可与诱导DNA损伤药物协同作用。替莫唑胺联合维利帕尼治疗复发性SCLC时，相比替莫唑胺和安慰剂治疗缓解率更高，但患者的PFS和OS未见显著差异。替莫唑胺联合奥拉帕尼治疗复发性SCLC的ORR为44%，中位PFS为4.2个月，中位OS为6.7个月。铂类+依托泊苷+维利帕尼治疗初治SCLC在两项平行II期临床试验中均显示出PFS获益，但并没有观察到OS获益。临床前实验证实ataxia–telangiectasia-Rad3-拓扑异构酶1抑制剂可以协同产生细胞毒性作用。在一项I期临床研究中，联合应用ataxia–telangiectasia-Rad3抑制剂和拓扑替康治疗铂类敏感或耐药复发的SCLC患者得到ORR为36%，且铂类耐药患者治疗后可达到持续缓解（6个月）。值得注意的是临床前研究结果提示针对DDR蛋白的靶向治疗能够激活干扰素基因介导的抗肿瘤T细胞反应，这为未来联合应用PD-1抑制剂提供了很好的契机。

DLL-3是SCLC或其他神经内分泌肿瘤细胞中过度表达的一种notch配体，在正常组织中通常表达水平较低或不表达。尽管Rova-T（DLL-3抗体）并未延长SCLC患者的生存期，但DLL-3仍然是T细胞再定向治疗的重要靶点。AMG是一种双特异性T细胞嵌入体，它可以同时结合肿瘤细胞表面的DLL-3及T细胞表面的CD3，促使T细胞与肿瘤细胞靠近，形成针对肿瘤细胞的多克隆非T细胞受体介导的T细胞激活。在一项正在进行的I期研究中，AMG在未治疗SCLC患者中表现出疗效活性，ORR为20%且中位缓解时间可达8.7个月，这提示我们AMG未来广阔的研究前景。

放射治疗在ES-SCLC中的地位

预防性颅脑照射（PCI）是铂类化疗后疾病得到控制的ES-SCLC患者的标准治疗。一项大型III期临床试验证实PCI可以减少患者发生脑转移的概率，延长患者生存期。但该研究并未要求放疗前进行脑部影像学筛查。然而近期日本一项III期临床试验中观察到铂类化疗后疾病得到控制且脑部MRI筛查明确无脑转移的患者进行PCI并不能提高生存获益。故这部分患者进行积极中枢神经系统监测或PCI均可，临床实践中更倾向于后者。

有两项随机试验评价了巩固胸部放疗在ES-SCLC患者中的疗效和安全性。第一项研究结果显示接受巩固胸部放疗的患者OS显著延长。第二项研究结果显示巩固胸部放疗并未增加患者的1年生存率。但患者的2年生存率明显提高（13%v3%，P=0.）。因此对一线应用铂类化疗后达到明显部分缓解的ES-SCLC患者推荐应用胸部放疗。

主编评语

PD-1信号通路抑制剂与铂类为主的化疗联合应用或许是近20年来SCLC临床治疗方面最重要的进展。这种进步不仅在SCLC一线治疗方面开创了新的纪元，也为其他免疫治疗方案创造了无限可能性。然而，如何克服复发性SCLC的耐药性仍是目前巨大的临床挑战。多种新的治疗方法已经在实验室研究或早期单臂临床研究中取得显著进展，但仍无法在大型随机临床研究中实现有意义的生存获益。值得注意的是，近期的实验室研究结果显示目前的治疗方案对不同SCLC亚型治疗效果欠佳，这提示我们需要进一步开展生物标记物引导的临床试验来指导SCLC药物的发展。目前许多反向转化研究，利用以往经过充分解读的大型临床试验患者样本，提出新的假说和治疗靶点，再进行临床前实验加以验证。未来这种反向转化研究成果可能指导临床生产出更加有效的治疗药物。

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