肺癌基因检测组织样本还是血液样本,你选对

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靶向药物及免疫检查点抑制剂的使用已经深刻得改变了非小细胞肺癌的临床实践，同时分子基因检测也成为临床必须要着重考虑的因素。通常临床采取患者组织样本，例如新鲜手术组织、石蜡包埋组织等，进行相关的基因检测，除此之外基于血液的ctDNA样本也成为重要的临床补充。相对于组织样本而言，尽管ctDNA检测并未完全实现标准化，但是指南也推荐在“特定临床情况下（specificclinicalcircumstances）”采用ctDNA样本，特别是在组织样本无法获得的情况下。那么如何合理地进行样本选择呢？我们首先需要了解在进行基因检测时组织样本和血液ctDNA样本的异同：

便捷性/时效性：ctDNA＞组织样本

在采血管普遍可获得的情况下，例如Streck管等，ctDNA样本更容易采集，有利于缩短检测时间周期。

敏感性：ctDNA＜组织样本

组织样本在敏感性方面目前是金标准，ctDNA样本进行基因检测不同的基因位点会有不同程度的漏检（“假阴性”）情况，即某些突变可能在同一患者组织样本中存在但是却无法从ctDNA样本中检测到，假阴性的情况可达30%。其原因可能在于某些患者（特别是早期患者）的血液中ctDNA含量本身比较低，无法检测到。

特异性：ctDNA≈组织样本

组织样本和ctDNA样本的特异性都是比较优秀的，但是组织样本检测中偶尔会出现将胚系突变报告为体系突变的情况，同样ctDNA也容易受到克隆性造血的影响。

价格：ctDNA＞组织样本

通常情况下基于血液ctDNA样本的基因检测价格更贵，也是需要考虑的现实因素，但是随着检测的商业化程度提高，两者的价格差距已经很小。

虽然组织样本和ctDNA各有利弊，但是临床的样本实际选择要更为复杂，我们大概分3种情况来进行说明：

1.无组织样本可用时

无组织样本情况常见于，例如晚期患者/耐药患者无法进行手术或者穿刺的；例如患者家属考虑穿刺的有创性或者时间性的考虑选择直接放弃组织样本的；例如经过穿刺的组织样本比较少，且要优先进行病理检测，无组织样本剩余时；

在无组织样本情况下，基于血液的ctDNA基因检测是理想的优先选择（也有部分选择胸腹水样本）。在使用ctDNA样本检测的同时，也要设法获取合适的组织样本备用，原因在于ctDNA样本有最多可达30%的漏检情况，如果ctDNA检测结果为阴性（即无相关的靶向药物基因或者免疫药物相关基因的阳性检出），且获得了组织样本需要考虑重新采用组织样本进行尝试检测，当然，需要考虑经济方面的问题。

2.有组织样本但是需要考虑其是否合适

临床上也有很多情况是有组织样本但是组织样本不一定“适合”：例如使用靶向药物6个月后出现耐药，则6月前的组织样本不适合检测；例如患者手术后1年出现转移，则1年前的组织样本不适合检测；例如经过穿刺的组织样本比较少，且要优先进行病理检测，所剩余的组织样本量不足够，则也要考虑其“适合性”；考虑组织样本是否“适合”，要满足两个基本要求：组织量足够，即能够提取出足量的且符合质量要求的肿瘤DNA；组织能够反映当下患者病情，即样本采集的时间和部位要符合患者病情诊断需求；

如果组织样本量少，可能会造成约20%左右的样本检测失败，失败的原因主要是因为样本太小或者样本的肿瘤细胞含量过低。这种情况下如果患者的肿瘤负荷比较低（意味着ctDNA含量低），那么优先采用组织样本进行检测，同时应额外采集ctDNA样本备用，以防出现组织样本检测失败的情况（如果不提前采集好备用ctDNA血样，等出现组织样本检测失败时再进行血样采集，那么检测结果会延迟1-2周，对于患者极为不利）；

在NILE研究中，晚期肺癌患者采用肿瘤组织样本检测指南推荐的8个靶向基因，有21%的患者检测到至少一个阳性基因，但是采用血液的ctDNA样本检测到至少一个阳性基因的患者比例提高到了27%，因此，如果患者肿瘤负荷比较高（意味着ctDNA含量高），则可以考虑优先进行血液样本的ctDNA检测，同时采用组织样本作为备用。需要注意的是联合组织样本和ctDNA样本，可以将检测到至少一个阳性基因的患者比例提高到32%，因此如果经济条件允许，可以考虑组织样本和ctDNA样本联合并行检测。

3.有合适的组织样本

在有合适的组织样本情况下，组织样本无疑是进行基因检测的最优选样本。如果患者考虑到组织样本获取存在麻烦或者获取的时间周期比较长，也可以考虑采集血液ctDNA进行检测，但是不作为优先推荐方式；

在有合适的组织样本情况也存在一些特殊情况：例如患者有原发灶和转移灶2处病灶的组织样本，考虑到肿瘤的空间异质性（原发灶、转移灶本身在分子基因层面可能存在差异），建议2处病灶分别进行基因检测，但是会升高患者的经济成本。考虑经济性的前提下，也可以采用血液ctDNA样本进行检测以在一定程度上规避肿瘤的异质性。

对于ctDNA的检测结果，虽然在检测流程以及解读方面暂无统一规范，但是专家组目前推荐可以根据ctDNA的基因检测结果进行临床用药指导，即：如果通过ctDNA检测到靶向驱动基因（例如EGFR\ALK等）阳性，鉴于ctDNA的高特异性，临床就可以进行相关的靶向治疗（即使检测出的突变频率较低）。但是如果ctDNA检测结果阴性，建议有条件的患者再争取组织样本检测。

另外在肺癌ctDNA检测中也会出现一些少见情况，例如如果通过ctDNA样本检测到JAK2VF突变，则考虑是由于克隆性造血造成的，并不是肿瘤来源的突变。如果ctDNA检测结果中检测到可能存在胚系突变的基因的突变频率在50%以上，则需要考虑额外进行胚系突变确认检测，例如EGFRtm、BRCA1/2、TP53等基因都可能会存在这种情况。

尽管目前已经有一些ctDNA检测产品被批准进入临床，充分证明ctDNA是一种优秀的基因检测样本来源，但是其仍然无法代替组织样本，临床应结合时效性、准确性、经济性等原则来进行最优的检测方案。