倪韶青儿科药研发薄弱原因分析及解决方法

整理

毛冬蕾

儿科药物市场潜力巨大，但因儿科人群的特殊性，其研发存在很多困难。目前国内从事儿科药物临床研究的专业人员不多，相关培训也较少，儿科药物研发能力整体偏弱。应：尽快实施鼓励企业开展儿科临床试验的相关举措：如儿科药物专利保护期额外延长政策、税收优惠政策、定价政策等。加强儿科药物临床试验的宣传，让更多公众理解儿科临床试验的必要性和重要性。加强研究者的研究能力培训，加大对临床试验工作人员在职务、职称晋升方面的鼓励政策。加强国际合作，不断提升方案设计和临床试验实施水平，给予儿科药物生产和研发企业更多的支撑。日前，随着国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心发布《真实世界证据支持儿科药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》，儿科药物研发再次引起热烈讨论。指导原则明确指出，利用真实世界证据是儿科药物研发的一种策略。这是继去年NMPA1月1日颁布实施新的《药品管理法》，鼓励儿科药创新研发之后，国家再一次出台技术指导原则指引研发人员从事儿科药临床研究，可见监管审评对儿科药研发的重视程度。我们先来看一组数据，从01～年的《药品审评报告》中，未见有关儿科药审评信息，直到在年公布的年度《药品审评报告》中，首次出现有关儿科药年度审评情况。报告显示，儿科药上市审批数量自年逐年增长，年度纳入优先审评程序的儿科药注册申请为47件，占比11%，1个获得上市批准；19件罕见病注册申请纳入优先审评程序，占比5%。在年度药品审评报告中，共有件注册申请纳入优先审评程序，其中儿科药35件，占比11%，9个儿科药批准上市；纳入优先审评程序的罕见病用药8件，占比9%，并有3个治疗罕见病药品品种批准上市。通过上述报告数据显示，我国儿科药研发和生产还处于起步阶段，不但数量上难以满足儿童用药，在研品种也较难以适应儿科药的特殊需求。面对儿科用药市场的空白，国内纷纷有企业进入此领域奋起直追。儿科药物的市场潜力巨大，但是由于儿科人群的特殊性，儿科药物研发存在很多困难。小奇日前来到杭州医院药物临床试验机构，邀请机构办主任倪韶青老师谈谈儿科药研发面临的现状和应对措施。小奇：倪主任您好，我们都知道儿科药研发评价难、风险高，其原因是什么？倪韶青：不同年龄段的儿童生理心理状态截然不同，由于他们各器官发育不成熟，药物吸收、分布、代谢和排泄水平等与成人存在很大差别，容易发生不良事件和严重不良事件。对有效性和安全性试验，需要考虑的因素较为复杂，要从儿童生长发育变化特点、目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等方面综合分析，这给临床试验增加了评价困难和较高的评价风险。小奇：我们听到一些企业研发人员反映，即便他们有积极性开展儿科药临床试验，不过依然感觉能胜任做好研究的试验从业者不多。一些研究机构对稍微复杂一些的试验往往不知如何开展。您如何看待此问题，该如何解决？

医院目前是国家儿童健康与疾病临床医学研究中心。图为研究机构倪主任和CRC们合影。

倪韶青：儿科药物临床研究的从业者包括企业的医学团队、医疗机构的儿科药物研发人员、研究者、研究护士、研究协调员（CRC）、数据管理和统计分析人员等。儿童由于存在发育差异，对各类研究人员的要求较高，但是绝大多数研发机构没有儿科药物研发人员，相关培训也非常缺乏，使得儿科药物研发能力整体偏弱；同时，儿科医生缺口很大，面对繁忙的临床工作和研究工作时，儿科医生作为研究者需要承担更大的压力。临床试验和临床诊疗的能力也有很大差异，一个优秀的儿科医生并不一定是位优秀的研究者。为此，我们要多参考欧美的做法，结合我国儿科药物临床试验的特点，构建自己的儿科药临床试验培训体系，加强儿科药理学、临床研究原理与实践、伦理学、儿童心理学等知识的学习和积累，培养专业的儿科临床研发人员。研究企业与医疗机构也需要从基础研究到临床试验的全过程进行更多协作和沟通。医院目前是国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，又是早期的国家药物临床试验机构。因长期从事试验项目承接工作，浙大儿院对试验过程中发生的情况有很多宝贵的经验，研究企业多与机构的管理人员和研究者合作，起到事半功倍的效果。杭州医院药物临床试验机构在儿科药临床试验有丰富经验，该机构秉承“用爱守护希望，用心成就梦想”的理念开展儿科药临床研究。小奇：上期，医院药物临床研究机构秘书李春梅老师（延伸阅读：《5.8CRC节，走进医院试验机构，感受满满的爱与能量》），她谈到儿童和家长对于临床试验不了解，招募入组仍然是最大的问题，是这样的吗？倪韶青：儿童药物临床试验特殊而严格，招募儿童受试者较为困难，导致儿科药物临床试验的发展缓慢。但是如果没有儿童参与临床试验，儿童的安全用药就得不到保障，也不可能制定出对儿童安全有效的用药指南。儿童是弱势群体，儿科药物临床试验的伦理审查较为严格，家长和儿童对临床试验的认知还很缺乏，需要研究者花费更多的时间和精力沟通交流，在临床试验的知情同意及方案执行等环节存在很大的阻力。因此针对儿童临床试验中存在的问题，不仅需要提高家长和儿童对临床试验的认知，也需要加强从业人员关于临床试验的科普交流能力，把儿童和家长作为临床科学研究的合作伙伴，共同促进儿童健康事业的发展。小奇：那么，参加儿科药临床试验应该由谁来决定呢？倪韶青：确实，儿童参与临床试验不仅要监护人同意，在其有能力表达决定的时候，还要尊重儿童本人的意见，家人不能完全替代孩子的想法和主见。儿童对临床试验的认知和自主决定是否参加非常重要。新的《药物临床试验法规》，更强调了儿童本人意见的重要性。儿童对于科学的认知和决定也可以影响家长。（见文末视频：儿童参加药物临床试验，应该由谁来做决定？）如今，医院，儿科药临床试验的项目越来越多，有很多家长主动打听如何参加临床试验。这说明我们社会在临床研究的宣传上起了成效，公众的科学意识也得到了加强，这让人感到很鼓舞。这次新冠疫情，也让更多公众认识到科学研究是战胜疫情的法宝。小奇：儿科药物研发成本比普通药品更高，但终端销售价格难以抬高，利润空间较小，企业研究开发儿科药品动力不足。儿科药剂量、剂型选择也十分严格，加上年龄分层，每个品种所面对的患者人数会减少，但对应每个品种的研发费用却没有根本性变化，这也是造成制药企业缺乏研发儿科药兴趣的关键原因。有哪些应对措施呢？倪韶青：推动儿科临床试验的发展，离不开政府、企业和研究人员的支持与鼓励。首先要解决利益和风险问题，企业没有看到足够的盈利空间自然没有承担风险的动力。其原因主要是：由于受制于儿童自身的生理特点，使得儿科药的开发周期较长，利润相对较低，企业不肯做不赚钱、少赚钱的买卖。建议从政府层面出发，尽快实施鼓励企业开展儿科临床试验、并增加适应症的相关举措：如儿科药物专利保护独站期延长政策、税收优惠政策、定价政策等。加强儿科药物临床试验的宣传和教育，让更多公众正确理解儿科临床试验的必要性和重要性，明白开展儿科临床试验是对儿童安全用药的保障，获得受试儿童和家长的理解与配合。加强各级研究者的研究能力培训，并加快实施临床试验工作人员在职务、职称晋升方面的鼓励政策，将临床试验项目类同财政科研项目纳入科研绩效评估，改善研究者积极性不高的现状。目前，年1月国家科技部在《新药专项示范性药物临床评价技术平台建设课题工作要求》已经发布相关要求及建议，但是各单位还没有真正落实。加强国际合作。目前，美国FDA、欧盟EMA、日本、澳大利亚、加拿大就儿科药物研发每月会进行沟通，而中国尚没有加入。中国已经成立了“儿科人群药物临床试验协作网”，建议成立儿科医学、药理、伦理和统计学专家团队，并加强国际合作，不断提升方案设计和临床试验实施水平，给予儿科药物生成研发企业更多的支撑。我们的邻国日本，其儿科药研发非常发达，日本很多儿科药品是为儿童“量身定制”，儿科药品针对脏器尚未发育完善的小朋友们专门研发，安全性有严格保证。更让家长放心的是，同一款产品针对不同年龄的婴幼儿会有更细化分类。此外，日本的儿科药品设计讲究人性化。日本儿科药包装上都印满了小朋友们喜欢的卡通形象，说明也是简单易懂的图画。日本儿科药为儿童“量身定制”由此可见，中国的儿科药物研发还有很大的空间。为促进儿科药物的发展，我国应多部门、多方人员协同合作，助力儿科药物临床试验的开展，共同为儿童创造一个安全有保障的用药环境。儿童参加药物临床试验，应该由谁来做决定？视频来源：杭州医院药物临床试验机构（本文感谢维昇药业临床总监李奕老师的帮助）

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