2018手足口病诊疗指南权威解读五

四、抗EV-A71病毒药物的研究进展

EV-A71属于小RNA病毒科肠道病毒属，是单股正链RNA病毒。近年来，EV-A71病毒的流行多与手足口病的暴发相关。EV-A71引起的神经系统并发症较其他肠道病毒多见且病情严重，已经成为能引起流行性瘫痪的非脊髓灰质炎病的病原体。迄今为止尚无特效的抗EV-A71药物。随着对EV-A71感染的重视和研究的深入，针对EV-A71病毒复制周期不同靶点的抗病毒药物已成为当下研究的热点之一。

与其他病毒类似，EV-A71增殖周期可以划分为如下步骤：病毒附着、穿入、脱壳、多聚蛋白翻译和切割、病毒RNA复制、装配和释放，这些关键步骤均可以作为抗EV-A71药物的有效靶点。

（1）抗病毒吸附与穿入的分子诱饵和受体阻断剂：病毒感染宿主细胞的第一步就是与细胞表面的吸附受体结合，吸附于细胞表面。对吸附受体的识别与结合决定了病毒的宿主范围和组织嗜性。EV-A71的吸附受体是硫酸乙酰肝素和唾液酸多糖。EV-A71吸附于细胞表面之后，介导病毒进入细胞内部的受体包括清道夫受体B2（SCARB2）和P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1），其中SCARB2在所有类型的细胞上均有表达，是EV-A71的主要穿入受体，而PSGL-1仅存在于中性粒细胞和白细胞。

受体的可溶性形式可作为分子诱饵捕获EV-A71，从而抑制EV-A71对宿主细胞的感染。研究显示，可溶性的SCARB2、PSGL-1、唾液酸、肝素或肝素类似物在体外均具有抗EV-A71感染的作用。高度硫酸化的苏拉明及其类似物NF、含硫多糖κ-角叉菜胶亦显示出抗EV-A71感染的活性。这些可溶性分子诱饵的作用机制可能是破坏了EV-A71衣壳结构的完整性或者是形成了EV-A71与受体相互作用的空间位阻。

直接阻断受体也是一种抗EV-A71病毒的策略，如抗SCARB2抗体、抗PSGL-1受体、乳铁蛋白、SP40多肽等。SP40多肽是一种抗硫酸乙酰肝素多肽，它源自EV-A71的衣壳蛋白VP1，通过阻断细胞表面的硫酸乙酰肝素对多种EV-A71病毒株均有抗病毒活性。

在EV-A71滴度较高的情况下，这些分子诱饵和受体阻断剂都不能有效地抑制感染，这可能与EV-A71存在多种细胞受体有关。

（2）病毒脱壳抑制剂：EV-A71病毒的衣壳由四种衣壳蛋白VP1、VP2、VP3和VP4构成，VP4包埋在病毒颗粒内部，抗原决定簇一般在VP1、VP2和VP3。EV-A71穿入宿主细胞内部后首先引发一系列的构象改变，导致A粒子的形成，紧接着再引发病毒RNA从A粒子的释放，只留下一个空的病毒衣壳。脱壳抑制剂的作用机制在于与VP1疏水口袋紧密结合，稳定衣壳结构，从而阻断病毒脱衣壳。

这类脱衣壳抑制剂的代表药物是普拉康纳利（Pleconaril），通过与病毒的蛋白衣壳结合而干扰病毒吸附和脱壳，是一种广谱的抗微小核糖核酸病毒药物。其肟醚衍生物和咪唑啉酮衍生物也具有广谱的抗微小核糖核酸病毒的效果，这些化合物包括WIN及其一系列衍生物BPROZ-、BPROZ-、BPROZ-、BWC、BTA39/BTA等。值得注意的是，当VP1蛋白发生突变时，EV-A71会对此类药物产生抗药性。

（3）RNA转录抑制剂：RNA干扰技术是一种有效的抗病毒治疗手段，干扰小RNA（siRNA）和短发夹RNA（shRNA）在感染的早期阶段能有效地抑制病毒复制，阻断病毒感染。其他药物如奎纳克林、金刚烷胺等也能抑制病毒RNA转录。

（4）蛋白酶抑制剂：EV-A71基因组只有一个开放阅读框架，该阅读框架编码多聚蛋白，并进一步水解为P1、P2和P3三个前体蛋白，P1前体蛋白编码VP1～VP4四种衣壳蛋白，P2和P3前体蛋白编码2A（特异蛋白水解酶）、2B（离子孔道蛋白）、2C（重排宿主膜蛋白）、3A（抑制胞内运输）、VPg（5’末端结合蛋白）、3C（特异蛋白水解酶）、3D（RNA依赖的RNA聚合酶）等7个非结构蛋白。在EV-A71感染宿主细胞的过程中，将多聚蛋白剪切为不同的病毒蛋白是关键步骤，剪切后的蛋白为病毒复制和包装所需。因此，参与多聚蛋白处理过程以及病毒复制和包装的蛋白酶成为抗EV-A71病毒药物极具吸引力的靶标。

这类药物包括：①2A蛋白酶抑制剂：LVLQTM多肽；②3C蛋白酶抑制剂：芦平曲韦（Rupintrivir）及其衍生物Compound10b、Fisetin、Rutin；③2B蛋白酶抑制剂：DIDS；④2C蛋白酶抑制剂：Metrifudil；⑤3A蛋白酶抑制剂：恩韦肟（Enviroxime）、恩韦肟类似物GW、AN-12-H5、TTP-；⑥3D蛋白酶抑制剂：Dtrip-22等。

以上这些抗EV-A71药物的研究多处于实验室研究的初级阶段，大多还需进一步的体内试验和临床验证，离临床上实际应用还需较长时间。

第三节重症患者的治疗

小编画外音

执笔编委字字斟酌，数易其稿，登载前编委们还在就相关问题进行沟通和讨论，句句都是编委们十年来临床救治经验的心血所在，小编无法标注重点，因为每处都是重点。

在此，小编再次感谢各位编委尤其是执笔编委为本教材的正式出版付出的大量心血，谢谢！

一、一般治疗

注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食，做好口腔和皮肤护理；药物及物理降温退热；保持患儿安静；适宜氧疗，保持气道通畅；合理营养支持，维持水、电解质平衡。

惊厥病例使用咪达唑仑（0.3mg/kg肌肉注射或0.1-0.3mg/kg静脉注射，10-15分钟）、地西泮（0.3-0.5mg/kg，肌肉注射或静脉推注）、苯巴比妥（10mg/(kg.次)，肌肉注射）等积极止惊。地西泮和咪达唑仑静脉注射时，均应注意呼吸抑制和血压下降等副作用。

二、液体疗法

重症病例可出现脑水肿、肺水肿及心功能衰竭，应在脱水降颅压的同时限制液体输入，适当控制液体入量。

可给予生理需要量60～80ml/（kg.d）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5～3.3ml/（kg.h）。注意维持血压稳定。

第4期休克病例在应用血管活性药物同时，予生理盐水5～10ml/(kg.次)，进行液体复苏，15～30分钟内输入，此后可根据病情酌情补液。注意避免短期内大量扩容。如循环障碍仍不能纠正者，可考虑给予胶体液（如白蛋白或血浆）输注。

因患儿可能存在脑水肿、心功能障碍，因此在液体复苏过程中注意全面评估，包括对容量状态及组织灌注的评估、液体反应性评估、容量负荷试验、床旁超声评估心血管功能和下腔静脉宽度及变异率等。此外，还可依据中心静脉压（CVP）、有创动脉血压（ABP）、脉搏指数连续心输出量监测（PICCO）等指导补液。

三、降颅压治疗

应在严密监测下使用脱水药物。无低血压和循环障碍的脑炎及肺水肿患者，液体管理以限制液体方案为主；如患者出现休克和循环衰竭，应在纠正休克、补充循环血量的前提下使用脱水药物。常用脱水药物包括：

（一）高渗脱水剂常用的高渗脱水剂包括：

1、20%甘露醇：0.25～1.0g/（kg.次），每4~8小时1次，20～30min快速静脉注射，静脉注射10min后即可发挥脱水作用，作用可维持3～6小时。严重颅高压或脑疝时，可增加频次至每2～4小时1次。

2、高渗盐水（3%氯化钠）：严重颅内高压或低钠血症患儿可考虑使用，首剂6ml/(kg.次)，可将血清钠提高5mmol/L，可每小时重复使用该剂量，直至血清钠水平不超过mmol/L，可继之持续静脉输注3%氯化钠0.5～1.5ml/(kg.h)。

（二）利尿剂合并有心功能障碍者，可予速尿1～2mg/(kg.次)，减轻心脏前负荷的同时减轻脑水肿。进行评估后再确定是否使用脱水药物和其他救治措施（如气管插管机械通气）。

上述治疗的同时应严密监测、动态评估病情变化，及时调整治疗方案，避免出现内环境紊乱进一步加重病情。

四、血管活性药物

在手足口病的不同分期，血管活性药物的选择与应用方法有所不同。可在床旁心脏超声或连续多普勒无创血液动力学监测（USCOM）等辅助检查协助下，测定左心射血分数（LVEF，正常60-70%）、心脏指数（CI，正常3.6-6.0L/(min.m2)）和外周血管阻力指数（SVRI，儿童正常-dyne.sec／cm5）等指标，优化血管活性药物的使用。

1．第3期：此期患儿因交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌明显增加，引起全身血管收缩导致体循环阻力增高，左心输出量减少，肺循环负荷被动增加，出现神经源性肺水肿或肺出血。患者血流动力学常呈高动力高阻力状态，表现为皮肤花纹、四肢发凉、出冷汗等，但并非真正休克状态，故以使用扩血管药物为主。常用米力农注射液：发生心肺功能不全者2～6小时内静脉输注，负荷量50～75μg/kg，15分钟输注完毕；一般维持量从0.25μg/（kg.min）起始，根据病情逐步调整剂量，最大可达1μg/（kg.min），一般不超过72小时。可以根据病情及血流动力学监测指标，同时使用多巴胺或多巴酚丁胺。高血压者应将血压控制在该年龄段严重高血压值以下及正常血压以上（严重高血压值见表8-1），可用酚妥拉明1～20μg/（kg.min），或硝普钠0.5～5μg/（kg.min），一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。血管活性药试用期间一定要严密监测病情，包括心率、脉搏、血压、循环灌注等，根据病情随时调整药物输注剂量及时间。

2．第4期：该期患儿以血压降低为特点，停用血管扩张剂，可使用正性肌力药及升压药物以维持组织灌注。可给予多巴胺5～20μg/（kg.min）、多巴酚丁胺2.5～20μg/（kg.min）、肾上腺素0.05～2μg/（kg.min）、去甲肾上腺素0.05～2μg/（kg.min）等。其中多巴酚丁胺适应于低心排高血管阻力型休克，并需注意心率增快等副作用。儿茶酚胺类药物应从低剂量开始，以能维持接近正常血压的最小剂量为佳。

以上药物无效者，可试用以下药物：左西孟旦，起始以6～12μg/kg负荷剂量静注10分钟，而后以0.1μg/(kgmin)维持静脉滴注，可根据病情调整速度至0.2～0.5μg/（kg.min）；血管加压素，20μg/kg，每4小时静脉缓慢注射，用药时间视血流动力学改善情况而定。也有报道硝普钠对部分患者有效，硝普钠与米力农联合应用治疗危重型手足口病效果好于单用米力农组，可能与硝普钠通过减轻心脏后负荷，缓解交感神经兴奋导致的急性左心室功能紊乱有关。

五、静脉丙种球蛋白

不推荐常规大剂量应用IVIG。基于文献报道和多数临床专家经验，第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎等考虑使用。第3期应用IVIG可能有一定阻断病情进展的作用。建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30～40次/分（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹；心率增快～次/分（按年龄）。可按照1.0g/（kg.d）给药，连续应用2天。第4期使用IVIG的疗效有限。研究发现，大剂量静脉丙种球蛋白（IVIG）可缩短手足口病病程，可能起到阻断病情进展的作用。其疗效机制可能与IVIG来自健康成人静脉血，而我国成人手足口病隐性感染普遍，体内有肠道病毒特异抗体可直接结合或中和病毒；另外，IVIG还能抑制补体介导的过度炎症反应，降低炎性介质浓度，起到免疫增强和免疫调节的双重作用。有研究显示，EV-A71感染的脑干脑炎患儿的血浆中INF-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13等水平显著升高，注射IVIG后，患儿的血浆INF-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13水平可显著降低，上述炎性因子在脑干脑炎合并神经源性肺水肿的发生中起重要作用。目前IVIG应用缺乏循证医学证据。

六、肾上腺皮质激素

不推荐常规大剂量应用肾上腺皮质激素（糖皮质激素）。伴中枢神经系统并发症的手足口病患儿存在细胞因子和趋化因子表达失调。有前瞻性、多中心研究发现，重症及危重症EV-A71感染患儿中肾上腺皮质功能不全（AI）发生率较高，且EV-A71感染危重患儿更容易出现AI，发生率高达88.3%。糖皮质激素有助于抑制炎症反应，但对于炎性因子的调节作用并不确切；糖皮质激素还可降低微血管通透性，稳定细胞膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应，同时补充外源性糖皮质激素可实现替代作用。多数专家认为糖皮质激素可能有助于减轻EV-A71感染所致的脑水肿和肺水肿，但也有导致病毒扩散的潜在副作用，有关糖皮质激素的疗效尚缺乏较强的循证医学证据支持。第2期一般不主张使用糖皮质激素，第2期有脑脊髓炎和持续高热等表现者、第3期和第4期患儿可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用：甲基泼尼松龙1～2mg/（kg.d），氢化可的松3～5mg/（kg.d），地塞米松0.2～0.5mg/（kg.d），一般疗程3～5天。病情稳定后，尽早停用。

七、机械通气

（一）机械通气时机

重症手足口病可因以下原因发生急性呼吸功能不全：

1．脑干脑炎引起中枢性呼吸功能障碍；

2．发生急性心力衰竭、肺出血和肺水肿等导致周围性呼吸衰竭；

3．中枢性呼吸衰竭和周围性呼吸衰竭同时存在。

对上述急性呼吸功能不全患儿及早气管插管应用呼吸机，是抢救重症手足口病的重要措施。设置合理的机械通气条件、尤其是合适的PEEP对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和氧合非常关键。

（二）机械通气指征：

1．呼吸急促、减慢或节律改变；

2．气道分泌物明显增多，或呈淡红色或血性；

3．短期内肺部出现湿性罗音；

4．胸部X线检查肺部明显渗出性病变；

5．脉搏血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧分压（PaO2）明显下降；

6．频繁抽搐伴/或深度昏迷；

7．面色苍白、紫绀、血压下降。

（三）机械通气模式：常用压力控制通气，也可选用其他模式。不推荐常规使用高频震荡通气（HFOV），但有气漏或顽固性低氧血症者可使用。

（四）机械通气参数调节：

1．目标：维持PaO2在60～80mmHg（1mmHg=0.kPa）以上，动脉血氧饱和度（SaO2）92%～98%，二氧化碳分压（PaCO2）在35～45mmHg，控制肺水肿和肺出血。

2．存在肺水肿或肺出血可按照机械通气呼吸机初调参数表（见表8-2）设置参数：吸入氧浓度（FiO2）60%～%，气道峰压（PIP）20～30cmH2O（1mmHg=0.kPa，含PEEP），呼气末正压（PEEP）8～12cmH2O，呼吸频率（f）20～40次/min，潮气量（Vt）6～8ml/kg。呼吸机参数应根据病情变化及时调整，若肺出血未控制或氧合未改善，可每次增加PEEP1～2cmH2O，一般不超过20cmH2O。可同时调节PIP，实现肺保护性通气和潮气量稳定。

3．仅有中枢性呼吸衰竭者,呼吸机初调参数见表8-2，FiO%～40%，PIP15～20cmH2O（含PEEP）。PEEP4～5cmH2O，f20～40次/min。

3．镇痛与镇静管理：气管插管前需要进行合适的镇静镇痛处理，避免造成医源性损害。可供选择的药物包括地西泮、咪达唑仑、芬太尼（1～2μg/kg，注射时间＞60秒）或瑞芬太尼。

机械通气过程中应避免频繁、长时间吸痰造成气道压力降低并加重低氧血症，但仍需保持气道通畅，防止血凝块堵塞气道。常用药物包括：咪达唑仑0.1～0.3mg/（k.h），芬太尼l～4μg/（kg.h）。

（五）撤机指征：

（1）自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；

（2）氧合指数（PaO2/FiO2）≥mmHg，PEEP＜10cmH2O时，开始做撤机评估；

（3）血气分析好转，胸片提示肺部渗出与肺水肿好转；

（4）意识状态好转；

（5）循环稳定。

八、其他

（一）血液净化

危重症手足口病患儿有条件时可酌情开展床旁血液净化治疗，目前尚无具体推荐建议。血液净化辅助治疗重症手足口病原理基于“儿茶酚胺风暴”和“全身性炎症反应”机制；此外，重症手足口病抢救中，各种治疗用药和器官功能受损容易导致液体平衡管理困难。血液净化治疗重症手足口病主要目的是：

1．协助液体平衡管理，保持适当的负平衡液体治疗或液体超载＜10%。液体超载量=（实时体重－入院体重）/入院体重×%；

2．协助治疗急性肾损伤或其它器官受损；

3．清除代谢毒性产物，包括血管活性物质（如肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等）、炎症细胞因子等；

4．协助高热降温等。

血液净化可用于重症手足口病心肺衰竭前期（第3期）和心肺衰竭期（第4期）患儿，尤其是合并高血压（一般收缩压＞mmHg）、心率明显增快（＞/min）、血乳酸增高（＞2.0mmol/L）和高热（＞39℃）患者。常用血液净化模式包括连续性静-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。合并多器官功能障碍综合征（MODS）时可选择CVVH/CVVHDF＋血浆置换（PE）等杂合模式。

儿童的循环血容量较成人少，体外循环回路（管路＋滤器）中的容量不应超过患儿血容量的10%，以避免血流动力学波动过大。血液滤过预充液的选择应根据患儿体重、病情和体外循环回路的容量决定，如体重＜3kg或体外循环回路容量大于患儿血容量的10%（8ml/kg）用全血预充；体重在3～15kg，多选择血浆等胶体液或浓缩红细胞预充；体重15kg，则可选用生理盐水或血浆预充。

（二）体外生命支持（extracorporeallifesupport，ECLS）

ECLS的基本原理是通过将静脉血引流至体外，经过氧气氧合后，再回输到患者动脉或静脉，部分或全部替代心脏、肺脏功能，以争取心、肺病变获得救治和功能恢复的机会。ECLS治疗重症EV-A71感染的经验较少，可供选择的方法包括体外膜氧合（ECMO）、体外左心支持（ECLVS）。ECMO有两种基本模式，即静脉-动脉ECMO（VA-ECMO）和静脉-静脉ECMO（VV-ECMO），前者主要用于心功能衰竭或心肺功能衰竭支持，后者主要用于肺衰竭的挽救性治疗。ECLS可用于手足口病危重症病例合并严重心肺衰竭患者。

1．ECMO指征

目前尚未建立重症手足口病救治中ECLS公认的适应症，可供参考的ECMO指征：

（1）严重心泵功能衰竭（EF＜35%；心脏指数（CI）＜2.0L/(min.m2)，使用正性肌力药物和血管活性药物不能稳定循环；

（2）心脏停搏，有条件建立ECMO的单位，一般认为常规心肺复苏15-20分钟不能恢复自主循环时启动ECMO救治。但危重型手足口病患儿心脏停搏前常合并脑干脑炎等严重脑功能障碍，因此建立ECMO时间可以考虑不受常规心肺复苏时间限制，并进行脑功能评估。

（3）高呼气末正压通气（PEEP）（通常＞15cmH2O）情况下，仍有严重低氧血症（PaO2/FiO2＜80～mmHg），且持续时间至少6小时；或PaO2/FiO2＜50mmHg持续3小时以上的潜在可逆性呼吸衰竭。

2．ECMO治疗禁忌症包括：（1）严重脑功能障碍或衰竭；（2）已发展至不可逆性心肺功能衰竭；（3）合并原发性免疫功能障碍、肿瘤、白血病等；（4）经补充血小板或凝血因子仍不能纠正的严重出血患者。

3．ECMO撤离条件

（1）当患儿自身心脏功能基本恢复时，应尽早撤离ECMO辅助，但目前并无统一的ECMO撤机时机和指征。建议如下：心脏支持条件下，恢复正常窦性心率，低剂量正性肌力药物可维持循环稳定，血压恢复正常水平，CI达到3.5-4.0L/（min.m2）以上，EF达40%-50%以上，血乳酸值降至2.0mmol/L以下；逐步降低ECMO氧供气流直至停止，血流量降至10～15ml/（kg.min），若患者的心肺功能维持在可以接受的范围，撤离ECMO。

（2）呼吸支持时，当ECMO血流降至10～15ml/（kg.min）且呼吸机参数（呼吸频率、PEEP、FiO2等）设定于撤离ECMO后能接受的水平，开始尝试关闭膜氧合器气流，若氧合稳定于正常范围，复查血气分析正常，考虑撤离ECMO。

（未完待续）

（蒋荣猛*、张育才*、钱素云*、王荃*、邓慧玲*、王融冰、张国梁、刘清泉、李兴旺、陈强、尚云晓、鲍一笑、陈志海、冉献贵、吴星东、刘春峰、陆国平、杨巧芝、顾芳、许红梅、俞蕙、张婷、杨涛）

*为本章节主要执笔编委

本小编联系email:zhangxk