白癜风一般吃什么药 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/140224/4342832.html17通知50个文件！涉及到化药、中药、生物制品，申报资料/变更/参比/疫苗/CTD等等
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国家药监局综合司年4月29日
附件1
生物制品注册分类及申报资料要求
（征求意见稿）
生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。为便于生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂三类。
预防用生物制品是指用于预防人类传染病或其他疾病的生物制品，如细菌性疫苗、病毒性疫苗等。
治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；从人或者动物组织提取的单组分的内源性蛋白；细胞治疗和基因治疗产品、变态反应原制品、微生态制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的血液制品和多组份制品等。生物制品类体内诊断试剂参照治疗用生物制品管理。
按照生物制品管理的体外诊断试剂是包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂。生物制品按新药程序申报注册；体外诊断试剂以及肌肉注射的普通或者特异性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按规定免做临床试验的，可以直接提出上市申请。注册分类应根据申报注册时制品所处的成熟程度进行界定，审评过程中不再更改。
第一部分预防用生物制品
一、注册分类
按照产品成熟度的不同，将预防用生物制品（以下简称：疫苗）分为以下三类：
1类：创新型疫苗：境内外均未上市的疫苗：
1.1新抗原制备的疫苗。
1.2在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式，如新基因重组疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基础上制备的新的结合疫苗等。
1.3含新佐剂或新佐剂系统的疫苗。
1.4含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。
2类：改良型疫苗：对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品在安全性、有效性、质量可控性方面有所改进，且具有明显优势的疫苗，包括：
2.1在境内或境外已上市产品基础上改变抗原谱或型别，且具有明显临床优势的疫苗。
2.2具有重大技术改进的疫苗，包括对疫苗菌毒种/细胞基质/生产工艺/剂型等的改进。（如更换为其它已批准的表达体系或已批准细胞基质的疫苗；更换菌毒株或对已上市菌毒株进行改造；对已上市细胞基质或目的基因进行改造；非纯化疫苗改进为纯化疫苗；全细胞疫苗改进为组份疫苗等）
2.3已上市疫苗组成的新的多联/多价疫苗。
2.4改变给药途径，且具有明显临床优势的疫苗。
2.5改变免疫剂量或免疫程序，且新免疫剂量或免疫程序具有明显临床优势的疫苗。
2.6改变适用人群的疫苗。
3类：境内或境外已上市的疫苗：
3.1境外已上市的疫苗申报进口。
3.2境外已上市、境内未上市的疫苗申报在境内生产上市。
3.3境内已上市疫苗。
二、申报资料要求
疫苗申报上市时应当提交含相应疫苗生产范围的药品生产许可证。
对疫苗临床试验申请及上市注册申请，申请人应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。区域性信息3.2.R要求见附件。
ICHM4中生物制品主要针对基因工程重组产品，针对疫苗研究的特点，还需要考虑：
药学方面：
1.不同种类疫苗药学资料的考虑
在ICHM4基本框架的基础上，应根据疫苗特点提交生产用毒种、工艺开发、工艺描述、质量特性研究等资料。
2.种子批及细胞基质的考虑
对于涉及病毒毒种的疫苗申报资料，应在3.2.S.2.3部分提交生产用毒种资料。
在3.2.S.2.3提供生产用毒种种子批和生产用细胞基质种子批中检院复核检定报告。
3.佐剂
佐剂相关研究资料提交至以下两个部分：在3.2.P提供佐剂的概述；在3.2.A.3提交完整的CMC信息，包括原材料、工艺、质量属性、检测方法、稳定性等。
4.外源因子安全性评价
应按照相关技术指南进行外源因子安全性系统分析。整体上，传统疫苗参照疫苗相关要求，重组疫苗可参照重组治疗性生物制品相关要求。
目标病毒灭活验证资料提供在3.2.S.2.5工艺验证部分。
非目标病毒的去除/灭活验证研究提供在3.2.A.2外源因子安全性评价部分。
5.多联/多价疫苗
对于多价疫苗，建议根据各型组分生产工艺和质量控制的差异情况考虑申报资料的组织方式，如果较为相似，可在同一3.2.S章节中描述，如果差异较大，建议分别提供单独的3.2.S章节。
当产品含有多种组分时（例如联合疫苗，或附带稀释剂），建议每个组分分别提供一个完整的原液和/或制剂章节。
非临床方面：
1.佐剂
对于佐剂，如有药代、毒理学研究按照ICHM4基本框架放在相应项下；使用佐剂类型、添加佐剂必要性及佐剂/抗原配比合理性、佐剂机制等研究内容放入4.2.1.1主要药效学。
2.多联/多价疫苗
多联/多价疫苗抗原配比合理性、多价疫苗抗体交叉保护活性研究内容放入4.2.1.1主要药效学部分。
3.其他
除常规安全性研究外，其他安全性研究可放入4.2.3.7其他毒性研究。
临床方面：
“试验用药物检验报告书及试验用药物试制记录（包括安慰剂）”应归入“E3：9.4.2研究性产品的标识”的要求，具体资料在“16.附录”的“16.1.6如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的患者列表”中提交。
境外申请人申请在境内开展未成年人用疫苗临床试验的，应至少取得境外含目标人群的I期临床试验数据。为应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗除外。
第二部分治疗用生物制品
一、注册分类
按照产品成熟程度，将治疗用生物制品分为以下三类：
1类：创新型生物制品：境内外均未上市的治疗用生物制品。
2类：改良型生物制品：对境内或境外已上市产品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，具有明显优势的治疗用生物制品；新增适应症的治疗用生物制品。
2.1在已上市制品基础上，对其剂型、给药途径等进行优化，且具有明显临床优势的生物制品。
2.2增加境内外均未获批的新适应症和/或改变用药人群。
2.3由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
2.4在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品，如细胞基质、生产工艺等改进的生物制品。
3类：境内或境外已上市生物制品：
3.1境外已上市的生物制品申报进口。
3.2境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市。
3.3生物类似药。
3.4不能按生物类似药研发申报的其它生物制品。
二、申报资料要求
对于治疗用生物制品临床试验申请及上市注册申请，申请人应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。区域性信息3.2.R要求见附件。
由于生物制品不断发展创新以及申报的阶段性，对原CTD文件有以下几点需要申请人考虑：
1.申报资料具体内容除应符合CTD格式要求外，还应符合不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。
2.根据药品的研发规律，在申报的不同阶段，药学研究，包括工艺和质控是逐步递进和完善的过程。不同生物制品也各有其药学特点。如果认为不必提交申报资料要求的某项或某些研究，需提出支持的充分依据。
3.对于生物类似药，质量相似性评价部分的内容可在“3.2.R其他文件”中提交。
4.对于抗体药物偶联物或修饰类制品，小分子药物药学研究资料可按照CTD格式和内容的要求单独提交整套研究资料，也可在“3.2.S.2.3物料控制”中提交所有的药学研究资料。
5.对于复方制品或多组分产品，建议每个组分分别提供一个完整的原液和/或制剂章节。
6.对于细胞和基因治疗产品，可根据产品特点，在原液和/或制剂相应项下提供药学研究资料，对于不适用的项目，可注明“不适用”。例如，关键原材料中的质粒和病毒载体的药学研究资料，可参照CTD格式和内容的要求在“3.2.S.2.3物料控制”项下提交完整的药学研究资料。
7、生物制品类体内诊断试剂按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。
第三部分按生物制品管理的体外诊断试剂
按照生物制品管理的体外诊断试剂包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂等。
一、注册分类
根据成熟程度可分为以下两类：
1类:创新型体外诊断试剂；
2类：境内外已上市的体外诊断试剂。
二、申报资料要求
（一）概要
1.产品名称
2.证明性文件
3.专利情况及其权属状态说明
4.立题目的与依据
5.自评估报告
6.同类产品信息
7.产品说明书及起草说明
8.包装、标签设计样稿
9．药品通用名称核定申请材料
（二）主要研究信息汇总表
10.产品基本信息
11.分析性能信息汇总
12.临床试验信息汇总
（三）研究资料
13.主要原材料的研究资料
14.主要工艺过程及试验方法的研究资料
15.参考值（范围）确定资料
16.分析性能评估资料
17.稳定性研究资料
18.制造和检定记录，制造及检定规程
19.临床试验资料
三、申报资料项目说明
（一）概要部分
1.产品名称：可同时包括通用名称、商品名称和英文名称。通用名称应当符合《中国药典》等有关的命名原则。
2.证明性文件：按照《体外诊断试剂受理审查指南要求》提交证明文件。
3.专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。
4.立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况。
5.自评估报告
5.1产品的预期用途：产品的预期用途，与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。
5.2产品描述：产品名称、包装规格、所采用的方法、检测所用仪器等。产品主要研究结果的总结和评价。
5.3有关生物安全性方面的说明：由于体外诊断试剂中的主要原材料可能是由各种动物、病原体、人源的组织、体液或放射性同位素等材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，研究者对上述原材料所采用的保护性措施进行说明。
5.4其他：包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新诊断试剂产品，需提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。申请人应一并提交对研究资料的自查报告。
6.同类产品信息
7.产品说明书及起草说明：产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文名称。通用名称应当符合有关的命名原则。产品说明书应当符合有关要求并参考有关技术指导原则编写。
8.包装、标签样稿：产品外包装上的标签应当包括通用名称、上市许可持有人、生产企业名称、产品批号、注意事项等。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名。通用名称应当符合现行版《中国药典》等的有关命名原则。
对于体外诊断试剂产品中的各种组份如校准品、质控品、清洗液等，其包装、标签上应当标注该组份的中文名称和批号。如果同批号产品、不同批号的各种组份不能替换，则既要注明产品批号，也应注明各种组份的批号。
9.药品通用名称核定申请材料
（二）主要研究信息汇总
10.产品基本信息：申请人、上市许可持有人、生产地址、包装地址等。试验方法、检测所用仪器等。
11.分析性能信息汇总：主要分析性能指标包括最低检出限、分析特异性、检测范围、测定准确性（定量测定产品）、批内精密性、批间精密性，保存及有效期等。
12.临床试验信息汇总表：包括临床试验机构、临床研究方案、总样本数、各临床单位临床研究样本数、样本信息、临床研究结果，采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息等。
（三）研究资料
13.主要原材料的研究资料
13.1放射性核素标记产品：固相载体、抗原、抗体、放射性核素、质控品、标准品（校准品）及企业参考品等。应提供来源、制备及其质量标准的研究资料。对于质控品、标准品（校准品）、企业参考品，还应提供定值或溯源的研究资料等。
13.2基于免疫学方法产品：固相载体、显色系统、抗原、抗体、质控品及企业参考品等，应提供来源、制备及其质量标准的研究资料。对于质控品、标准品（校准品）、企业参考品，还应提供定值或溯源的研究资料等。
13.3病原微生物核酸检测试剂盒：引物、探针、酶、dNTP、核酸提取分离/纯化系统、显色系统、质控品、内标及企业参考品等。应提供来源、制备及质量标准等的研究资料。对于质控品、内标、企业参考品还应提供定值或溯源的试验资料等。
14.主要工艺过程及试验方法的研究资料
14.1放射性核素标记产品：固相载体的包被、放射性核素的标记，样本采集及处理、样本用量、试剂各组分用量、反应条件、质控方法的研究等。
14.2基于免疫学方法产品：包括固相载体的包被、显色系统、样本采集及处理、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法的研究等。
14.3病原微生物核酸检测试剂盒：样本处理、样本用量、试剂用量、核酸分离/纯化工艺、扩增反应、显色反应、质控方法的研究，对于不同适用机型试验方法的研究。
15.参考值（范围）确定资料：对阴性样本、最低检出限样本等进行测定，对测定结果进行统计分析后确定参考值（范围），说明把握度及可信区间。
16.分析性能评估资料
16.1包括最低检出限、分析特异性（包括抗凝剂的选择、内源性干扰物质的干扰、相关疾病样本的干扰）、检测范围、测定准确性、批内精密性、批间精密性、与已批准注册产品的对比研究等项目。对于病原微生物核酸检测产品还应考虑对国内主要亚型或基因型样本的测定。对于最低检出限，应说明把握度及可信区间。
16.2应当采用多批产品进行上述等项目的性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析拟订产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。
16.3注册申请中包括不同的包装规格，或该产品适用不同机型，则需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行上述项目评估的试验资料。
16.4对于病原微生物核酸检测产品，如采用混合样本进行检测，应对单份测定样本和混合测定样本分别进行分析性能的评估。
16.5说明质量标准及其确定依据。
17.稳定性研究资料：包括至少三批样品在实际储存条件下和开瓶状态下，保存至有效期后的稳定性研究资料，必要时应当提供加速破坏性试验资料。
18.制造和检定记录，制造及检定规程
至少连续三批产品生产及自检记录的复印件。
制造及检定规程：参考现行版《中国药典》。
19.临床试验资料
19.1至少在3家境内临床机构完成临床试验，提供临床试验协议及临床试验方案。
19.2提供各临床试验机构的临床试验报告、所有临床试验结果的总结报告。各临床试验机构的试验报告需加盖临床试验主管部门公章。
19.3临床试验的详细资料，包括所有临床样本的试验资料，采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。
19.4临床研究总样本数：
放射性核素标记产品：至少为例。
基于免疫学方法产品：至少为例。
病原微生物核酸检测产品：至少为10万例。
19.5在采用已上市产品进行对比研究时，对测定结果不符样本需采用第三方产品进一步确认。
19.6对于病原微生物核酸检测产品：如采用混合样本进行检测，应分别对单份样本检测和混样检测的结果进行统计分析。
19.7境外申请人应提供在境外完成的临床试验资料、境外临床使用情况的总结报告和在中国境内完成的临床试验资料。
附件：M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）区域性信息3.2.R区域性信息3.2.R.1工艺验证应提供工艺验证方案和报告。
3.2.R.2批记录临床试验申请时，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录；上市申请时，提供关键临床批和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录；
提供上述批次的检验报告。
3.2.R.3分析方法验证报告提供分析方法验证报告，包含典型图谱。
3.2.R.4稳定性图谱提供稳定性研究的典型图谱。
3.2.R.5可比性方案（如适用）3.2.R.6其他
附件
疫苗生产流通管理规定
（征求意见稿）
目录
第一章总则
第二章持有人主体责任
第三章疫苗生产管理
第四章疫苗流通管理
第五章疫苗变更管理
第六章疫苗监督管理
第七章附则
第一章总则
第一条为加强疫苗上市后监督管理，保证疫苗质量，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》及《药品经营监督管理办法》等有关法律、法规、规章，制定本规定。
第二条在中华人民共和国境内从事疫苗生产、流通及其监督管理活动适用本规定。
疫苗生产活动是指疫苗上市许可持有人（以下简称持有人）按照药品生产质量管理规范要求，为生产出符合预定用途和注册标准的疫苗，所开展的所有活动的总称。
疫苗流通活动是指持有人及相关主体，按照药品经营质量管理规范、疫苗储存和运输管理规范等规定，所开展的疫苗销售、储存、运输等所有活动的总称。
第三条从事疫苗生产、流通活动，应当遵守疫苗和药品的有关法律、法规、规章、标准、规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
第二章持有人主体责任
第四条国家对疫苗实行上市许可持有人制度。持有人对疫苗的安全性、有效性和质量可控性负主体责任，依法依规开展疫苗上市后生产、流通、药物警戒等环节风险管理活动，并承担相应责任。
第五条其他与疫苗生产相关的主要原材料、辅料和包装材料供应商以及疫苗供应过程储存、运输等相关主体依法承担相应环节的责任。
第六条持有人的关键人员应当明确职责。
法定代表人/主要负责人：负责确立质量方针和质量目标、提供资源保证生产、流通、药物警戒活动持续符合相关法规要求，保证质量管理部门独立履行职责，对疫苗产品全面负责。
生产管理负责人：负责本企业疫苗产品生产活动的组织和实施，确保按照批准的工艺组织生产。对生产过程的持续合规负主要责任。
质量管理负责人：负责组织建立企业质量管理体系并确保体系能够持续良好运行。对疫苗产品质量负主要责任。
质量受权人：负责疫苗产品放行，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、批准的工艺和标准要求。对放行的产品质量负主要责任。
第七条持有人的生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有医学、药学、生物学等相关专业本科及以上学历（或中级以上职称），具有5年及以上从事生物制品领域生产质量管理经验，并能够在生产、质量管理中履行职责，承担相关责任。
持有人负责疫苗流通质量管理的负责人应当具有医学、药学、生物学等相关专业本科以上学历，或具备中级以上专业技术职称及3年以上从事疫苗管理或技术工作经历，并符合《药品经营质量管理规范》中质量负责人的有关资质要求，能够在疫苗流通质量管理中履行职责，并承担相关责任。
持有人的法定代表人、主要负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人，负责疫苗流通质量管理的部门负责人应当有良好的信用记录，药品严重失信人员不得担任上述职务。
第八条持有人应当根据相关法律法规、规章、技术标准、质量规范等要求，建立完整的疫苗质量管理体系，定期对质量管理体系的运行情况开展自检并持续改进；对疫苗生产、流通的相关主体质量体系进行审核和监督。不断完善上市后疫苗生产、流通质量体系。
持有人应按照规定，对原辅料、储存配送服务等供应商进行定期审核，确保供应商满足疫苗生产、流通的相关要求。
第九条持有人应当根据相关法律法规以及质量规范等要求，建立药物警戒体系，设立专门机构，配备专职人员，主动收集、跟踪分析疑似预防接种异常反应，并及时采取风险控制措施。持有人应对药物警戒体系运行情况开展自检并持续改进。
持有人应制定并实施疫苗上市后风险管理计划，开展疫苗上市后研究，对疫苗的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确认，对已上市疫苗的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。
第十条持有人应当对疫苗生产流通全过程开展质量风险管理，对质量体系运行过程中可能存在的风险进行风险识别、评估、控制、沟通，采取有效预防控制措施，及时开展风险回顾直至风险关闭。
第三章疫苗生产管理
第十一条国家对疫苗生产实施严格准入制度，严格控制新开办疫苗生产企业。新开办疫苗生产企业，除符合疫苗生产企业开办条件外，还应当符合国家疫苗行业主管部门的相关政策。
第十二条持有人自身应当具备疫苗生产能力。从事疫苗生产活动时，应当按照《药品管理法》《疫苗管理法》及《药品生产监督管理办法》规定的条件，按照药品生产许可管理规定程序，向生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交药品生产许可申请材料。
第十三条持有人申请委托疫苗生产，应当经国家药品监督管理局批准。接受疫苗委托生产应为经批准的疫苗生产企业。应当至少满足以下条件之一的持有人，可向国家药品监督管理局申请疫苗委托生产：
（一）国家工信部门疫苗储备需要；
（二）国家卫生健康部门对疾病预防、控制急需的疫苗；
申请疫苗委托生产的，国家药品监督管理局按照《药品注册管理办法》第七十八条第一款“药品生产过程中的重大变更”进行审批。
第十四条持有人应当建立完整的生产质量管理体系，保证每批产品均能按照批准的工艺组织生产，产品符合质量标准及注册批准要求。生产过程中应当持续加强物料供应商管理、变更控制、偏差管理、产品质量回顾分析、产品稳定性考察等工作。采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。对于无法采用在线采集数据的人工操作步骤，应将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。
第十五条持有人应当按照国家有关生物安全管理法律法规、生物制品生产检定用菌毒种管理规程等建立完善生物安全管理制度体系；应当对包括生物原材料、辅料、生产制造过程、检定等整个疫苗生产活动的生物安全进行评估，并采取有效的控制措施。
第十六条持有人因工艺升级、搬迁改造等原因，计划停产3个月以上的，应当在停产3个月前，向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；
持有人常年生产品种因设备故障等突发情况导致无法正常生产，预计需停产1个月以上的，应当在3日内向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。
第十七条持有人在疫苗长期停产（正常周期性生产除外）恢复生产时，应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，省、自治区、直辖市药品监督管理部门结合日常监管情况进行风险评估,在必要时可对恢复生产的品种开展现场检查。
第十八条持有人在生产、流通管理过程中，发现重大偏差及重大质量问题或事故可能会影响疫苗产品质量的，应当立即向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。报告至少包括以下内容：
（一）重大质量问题或事故的详细情况；
（二）涉及产品的名称、批号、规格、数量、流向等信息；
（三）已经或可能产生的不良影响；
（四）已采取的紧急控制或处置措施；
（五）拟进一步采取措施；
（六）应当说明的其他情况。
第十九条持有人应当建立年度报告制度，年度报告至少应当包括疫苗生产和批签发情况、关键人员变更情况、生产工艺和场地变更情况、原辅料变更情况、关键设施设备变更情况、销售配送情况、疑似预防接种异常反应情况、年度质量回顾情况、风险管理情况、接受检查和处罚情况等。
持有人应当在每年6月底前将上年度的年度报告书面报告国家和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。
第二十条持有人应当建立信息公开制度，按照规定在其网站上及时公开疫苗产品信息、说明书和标签、药品相关质量管理规范执行情况、批签发情况、召回情况、接受检查和处罚情况以及投保疫苗责任强制保险情况等信息。
第四章疫苗流通管理
第二十一条持有人应当按照采购合同的约定，向疾病预防控制机构销售疫苗。
向我国出口疫苗的境外疫苗持有人应当在我国境内指定一家代理机构，统一销售该持有人进口的全部疫苗，代为履行持有人的相关义务，并承担责任。该机构应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。
第二十二条持有人在销售疫苗时，应当同时提供加盖其印章的批签发证明复印件或者电子文件；销售进口疫苗的，还应当提供加盖其印章的进口药品通关单复印件或者电子文件。
持有人应当按照规定，建立真实、准确、完整的销售记录，销售记录应当至少包含产品通用名称、批准文号、批号、规格、剂型、有效期、采购方、销售数量、单价、金额、销售日期和持有人信息等，委托储存、运输的，还应当包括委托储存、运输企业信息，并保存至疫苗有效期满后不少于五年备查。
第二十三条持有人、疾病预防控制机构自行配送疫苗，应当具备疫苗冷链储存、运输条件，符合疫苗和储存运输管理规范的有关要求，并对配送的疫苗质量依法承担责任。
持有人与疾病预防控制机构签订的采购合同中应当明确实施配送的企业、配送方式、配送时间和收货地点。
第二十四条持有人可委托具备药品经营质量管理规范冷藏冷冻药品运输、储存条件的企业配送、区域仓储疫苗。持有人应当对疫苗配送企业的配送能力进行评估，严控配送企业数量，保证配送过程持续符合法定要求。持有人在同一省、自治区、直辖市选取疫苗配送企业原则上不得超过2家。接受委托配送的企业不得再次委托。
第二十五条持有人委托配送疫苗时，应当及时将委托配送疫苗品种信息及受托储存、运输企业配送条件、配送能力及信息化追溯能力等评估情况分别向持有人所在地和接收疫苗所在地省级药品监督管理部门报告。疾病预防控制机构委托配送企业分发疫苗的，应当向同级药品监督管理部门和卫生健康部门报告。
受托储存、运输企业应当符合《药品管理法》《疫苗管理法》及药品经营质量管理规范等有关规定，并具信息化追溯能力。
第二十六条持有人、疾病预防控制机构和接种单位相关方应当按照国家有关药品追溯体系建设要求，如实记录疫苗销售、储存、运输、使用信息，实现最小包装单位从生产到使用的全过程可追溯。
疫苗配送企业应当按持有人要求,真实、完整地记录储存、运输环节信息。
第二十七条疫苗非临床研究、临床研究及血液制品生产等特殊情形所需的疫苗，可直接向持有人采购，持有人和相关使用单位应严格管理，并做好相关记录，确保疫苗销售、使用可追溯。
第五章疫苗变更管理
第二十八条持有人应当以持续提升产品的安全性、有效性和质量可控性为原则，对上市产品进行质量跟踪和趋势分析，改进生产工艺，提高生产过程控制能力，持续提升质量控制标准，提升中间产品和成品的质量控制水平。
第二十九条持有人已上市疫苗的生产工艺发生变更时，应当进行研究和验证，充分评估变更对疫苗安全性、有效性和质量可控性的影响，根据生物制品上市后变更研究指导原则、疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则等相关规定确定变更分类，并按照《药品注册管理办法》的规定程序向药品监督管理部门提出补充申请、备案或报告。
第三十条持有人已上市疫苗生产场地发生变更时，按照《药品注册管理办法》第七十八条第一款“药品生产过程中的重大变更”，向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请并经批准后，按照《药品生产监督管理办法》的规定，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行许可证变更的批准。
境外持有人生产场地变更时，应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。
第三十一条持有人已上市疫苗在已批准的生产场地新增车间及生产线的（如改建或扩建生产车间/生产线），持有人应当根据生物制品上市后变更研究指导原则确定变更分类，如确定为中等变更的，应当向省、自治区、直辖市药品监管部门提出备案申请；如确定为重大变更的，持有人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。
第三十二条持有人已上市疫苗关键生产设施设备发生变更的，应进行充分的风险评估，并进行适当的验证，不对产品质量产生重大影响的，应当向省、自治区、直辖市药品监管部门提出备案申请；如变更会对产品质量产生重大影响的，持有人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。
第三十三条持有人已上市疫苗生产用菌毒种库和细胞库（工作库除外）变更的，申请人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请，必要时还应当开展临床试验。其中季节性流感类疫苗按照WHO公布的当年流行株进行的毒株变更，企业开展相关研究工作，同时更新说明书并向省局备案。
第三十四条经评估，不会对疫苗产品的安全性、有效性和质量可控性产生影响的其他类变更，持有人应当在年度报告中报告。
第三十五条持有人应当在完成评估论证和考察研究，需要批准的，经过国家药品监督管理局或省、自治区、直辖市药品监督管理部门审核批准后，方可实施变更投入上市产品的生产，未经批准不得擅自变更。
第三十六条持有人发生重大生产工艺变更、生产场地变更、车间/生产线变更等情形的，应当进行药品生产质量管理规范符合性检查；其他变更，由省局根据风险管理原则确定是否开展药品生产质量管理规范符合性检查。
报国家药品监督管理局药品审评中心补充申请事项，如需进行注册现场核查的，由国家局审评中心通知核查中心，告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和持有人。核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门，同步开展药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范符合性检查；不需要进行药品注册现场核查的，国家局审评中心告知持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和持有人，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展药品生产质量管理规范符合性检查。
第六章疫苗监督管理
第三十七条国家药品监督管理局主管全国疫苗监督管理工作。负责制定疫苗生产流通监督管理的规章制度和规范、标准和指南并监督指导实施；组织开展疫苗巡查和抽查；督促指导疫苗批签发管理工作；会同卫生健康部门制定统一的疫苗追溯标准和规范，建立全国疫苗电子追溯体系，实现疫苗全过程信息可追溯。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内疫苗生产流通监督管理工作。负责疫苗生产和流通环节相关许可和备案事项；负责制定年度疫苗生产、配送企业监督检查计划并开展监督检查；向疫苗生产企业派驻检查员；负责本行政区域内属地药品检验机构的疫苗批签发管理工作；配合同级卫生健康部门开展疫苗预防接种异常反应监测和调查；指导市、县负责药品监督管理的部门开展疫苗预防接种环节的疫苗质量监督管理工作。
市、县负责药品监督管理的部门负责本行政区域内疫苗预防接种环节的疫苗质量监督管理工作；配合卫生健康部门实施疫苗异常反应监测、报告；完善质量信息通报机制和联合处置机制。
第三十八条省、自治区、直辖市药品监督管理部门承担本辖区内疫苗生产流通活动的监督管理职责，对辖区内持有人开展委托生产或委托配送的受托方进行监督管理，委托方所在地的省、自治区、直辖市药品监督管理部门配合开展监督管理工作，必要时双方可开展联合检查。
第三十九条药品监督管理部门依法设立或指定的专业技术机构，承担疫苗上市后检查、批签发检验检测、疑似预防接种异常反应监测与安全评价等技术工作。
（一）药品检查机构负责组织起草疫苗上市后检查管理规定、检查指南，并依职责开展疫苗检查工作。
（二）药品审评机构负责起草疫苗上市后变更的有关规定和指导原则，并依职责开展疫苗上市后变更的技术审评工作。
（三）药品评价机构负责起草疫苗上市后监测和安全性评价有关规定和指导原则，并依职责开展疫苗上市后监测和安全性评价技术工作。
（四）疫苗批签发机构应当将疫苗批签发发现的重大质量风险及时通报相关药品监督管理部门，接到报告的部门应基于风险启动疫苗检查、稽查或质量安全事件调查。
（五）信息管理机构负责疫苗追溯协同服务平台、疫苗安全信用档案建设和管理，对疫苗生产场地进行统一编码。
（六）上述疫苗监管专业技术机构应当承担按照法规、规范、规程和标准开展相关技术活动，并对技术监督结果负责。
（七）各级药品监管部门及其技术机构应当建立上下互通、左右衔接的疫苗沟通协调合作机制。在疫苗现场检查、异常反应监测及批签发等过程中，及时沟通信息和通报情况；发现重大产品质量风险、严重不良反应的，应当立即采取有效措施控制风险。
（八）上级专业技术机构应当对下一级技术机构质的量体系建设和业务工作进行指导。
第四十条药品监督管理部门实施疫苗上市后监督检查，除遵从《药品生产监督管理办法》《上市后药品检查管理规定》一般规定外，还应当开展以下方式的检查：
（一）国家药品监督管理局组织国家疫苗检查中心对在产的疫苗生产企业开展巡查，并加强随机抽查；
（二）省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当对本行政区域的疫苗生产企业、配送企业开展监督检查，并配合国家药品监督管理局做好疫苗巡查和抽查工作；对疫苗配送企业、同级疾病预防机构开展监督检查；必要时对疫苗生产、流通等活动提供产品或者服务的单位进行延伸监督检查。
（三）市、县负责药品监督管理的部门对疫苗预防接种环节开展质量监督检查。
第四十一条省、自治区、直辖市药品监督管理部门在对持有人开展监督检查时，应当按照质量风险管理的原则制定检查计划，根据既往现场检查情况、上市许可变更申报情况、上市后质量抽检情况、疫苗制品批签发情况、疫苗疑似预防接种异常反应信息、产品召回信息等进行风险评估，制定检查计划。制定检查计划应考虑检查频次、检查范围、重点内容、检查时长及检查员的专业背景等。
各级负责药品监督管理的部门可根据检查计划、方案，对持有人的生产场地、经营场所及疫苗储存配送企业、疾病预防控制机构和接种单位开展现场检查，被检查单位应当予以配合，不得拒绝、逃避或者阻碍。现场检查过程中，可以收集相关证据，依法收集的相关资料、实物等，可以作为行政处罚中认定事实的依据；需要抽取样品进行检验的，可以按照抽样检验相关规定抽样或者通知被检查单位所在地药品监督管理部门按规定抽样，抽取的样品应当由具备资质的技术机构进行检验。
第四十二条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当向本行政区域内每家疫苗生产企业至少派驻两名检查员。派驻检查员应当做好以下检查工作：
（一）按要求完成省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定的检查任务，及时向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告监督检查情况，并提出监管建议；
（二）对省、自治区、直辖市药品监督管理部门检查发现的缺陷项目，督促企业按期整改，对整改情况进行核实；
（三）发现企业违法违规线索时，立即报告派出部门，并配合监管部门收集证据；
（四）完成省、自治区、直辖市药品监督管理部门交办的其他事项。
第四十三条国家药品监督管理局每年对持有人开展一次疫苗巡查；省、自治区、直辖市药品监督管理部门每年对持有人及其委托生产企业检查两次，其中至少包含一次药品质量管理规范符合性检查，每年对疫苗配送企业、同级疾病预防控制机构检查一次；市县负责药品监督管理的部门每年对同级疾病预防控制机构、疫苗接种单位检查一次。如发现可能对疫苗质量产生重大影响的线索，各级药品监督管理部门可以随时开展有因检查。
第四十四条检查结束后，负责检查的机构应当对检查结果进行评估，作出检查结论，并形成审核报告。
检查发现持有人存在缺陷项目的，由所在地药品监督管理部门依职责督促持有人开展整改，整改完成后应当核实整改情况。
检查发现持有人存在重大质量隐患或风险的，所在地药品监督管理部门依职责应当立即采取相应行政处理措施控制风险，并及时报告国家药品监督管理局。
检查发现持有人存在违法违规行为的，由所在地药品监督管理部门依职责开展调查，按照《药品管理法》、《疫苗管理法》依法处罚，处理结果按规定向国家药品监督管理局报告。
检查发现持有人、疫苗配送企业、疾病预防控制机构、接种单位存在违反疫苗储存、运输管理规范并可能影响疫苗质量的，所在地药品监督管理部门应当责令其暂停疫苗配送或分发，并通报同级卫生健康主管部门，督促相关单位进行整改。整改完成后，经所在地药品监督管理部门检查符合要求的，方可恢复疫苗配送或分发。
检查发现持有人、疫苗配送企业存在违法违规行为的，由所在地药品监督管理部门依职责开展调查，按照《药品管理法》《疫苗管理法》依法处罚，处理结果按规定向国家药品监督管理局报告。
第四十五条持有人应当按照《药品召回管理办法》的规定，建立完善的药品召回管理制度，收集疫苗安全的相关信息，对可能具有安全隐患的疫苗产品进行调查、评估，召回有安全隐患的疫苗。
药品监管部门经过调查评估,认为疫苗存在可能危及人体健康和生命安全的不合理危险的,持有人应当召回疫苗而未召回的,应当责令持有人召回疫苗。
第四十六条疫苗出现疑似预防接种反应、群体不良事件，经卫生健康部门组织专家调查诊断确认或者怀疑与疫苗质量有关，或者日常监督检查和风险监测中发现的疫苗质量安全信息，以及其他严重影响公众健康的疫苗质量安全事件，应当按照《疫苗质量安全事件应急预案（试行）》进行处置。
第七章附则
第四十七条专供出口的疫苗，其生产工艺、质量标准应当符合进口国（地区）的注册标准或者合同的要求。
第四十八条此前发布的疫苗生产经营相关规定与本规定不一致的，按本规定执行。
第四十九条本规定自年月日实施。
附件1-1
化学药品注册分类及申报资料要求
(征求意见稿)
一、化学药品注册分类
化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为如下5个类别：
1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。
2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。
2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。
2.4含有已知活性成份的新适应症的药品。
3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。
4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。
5类：境外上市的药品申请在境内上市。
5.1境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市。改良型药品应具有明显临床优势。
5.2境外上市的仿制药申请在境内上市。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
参比制剂是指经国家药品监督管理部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。
二、相 简述剂型选择及规格确定的依据。
简述制备工艺路线、工艺参数及确定依据。说明是否建立了中间体的相关质量控制方法，简述检测结果。
申报临床试验时，应简述中试研究结果和质量检测结果，评价工艺的合理性，分析工艺的可行性。申报上市许可时，应简述放大生产样品及商业化生产的批次、规模、质量检测结果等，说明工艺是否稳定、可行。
说明辅料执行标准情况。申报上市许可时，还应说明辅料关联审评审批情况。
（5）质量标准 简述质量标准的主要内容及其制定依据、对照品来源、样品的自检结果。申报上市许可时，简述质量标准变化情况。 （6）稳定性研究 简述稳定性考察条件及结果，评价样品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。
明确直接接触药品的包装材料和容器及其执行标准情况。申报上市许可时，还应说明包材关联审评审批情况。
2.2.2药学研究结果分析与评价
对处方药味研究、药材资源评估、剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结，综合分析、评价产品质量控制情况。申报药物临床试验时，应结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性，评价工艺合理性、质量可控性，初步判断稳定性。申报药品上市许可时，应结合临床研究结果等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性，评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。
2.2.3参考文献
提供有关的参考文献，必要时应提供全文。
2.3药理毒理研究资料总结报告
药理毒理研究综述应是对药理学、药代动力学、毒理学研究的综合性和关键性评价。应对药理毒理试验策略进行讨论并说明理由。应说明所提交毒理学试验是否符合药品非临床研究质量管理规范（GLP）。
对于申报临床试验品种，需综合现有药理毒理研究资料，分析说明是否支持所申请进行的临床试验。在临床试验过程中，若为支持相应临床试验阶段或开发进程进行了药理毒理研究，需及时更新药理毒理研究资料，提供相关研究试验报告。临床试验期间若进行了变更（如工艺变更），需根据变更情况确定所需要进行的药理毒理研究，并提供相关试验报告。对于申报上市许可品种，需说明临床试验期间补充进行了哪些药理毒理研究，并综合分析现有药理毒理研究资料是否支持本品上市申请。
撰写按照以下顺序：品种概述、药理毒理试验研究策略、药理学研究总结、非临床药代动力学研究总结、毒理学研究总结、综合评估和结论、参考文献。
对于申报上市许可品种，说明书样稿中项应根据所进行的药理毒理研究资料进行撰写，并提供撰写说明及支持依据。
2.3.1药理毒理试验研究策略
结合申请类别、处方来源或人用经验资料、申请的功能主治等，介绍药理毒理试验研究思路及策略。
2.3.2药理学研究总结
简要概括药理学研究内容。应总结和评估主要药效学研究。若有次要药效学研究，应按照器官系统/试验类型总结相关研究，并进行评估。如果进行了药效学药物相互作用研究，则在此部分进行简要概述。
讨论药理学试验对拟定功能主治的相关性和支持程度。
2.3.3毒理学研究总结
简要概括毒理学试验的主要结果，并说明试验的GLP状态。
按以下顺序进行总结：毒理学研究概述、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌性试验、制剂安全性试验（刺激性、溶血性、过敏性试验等）、其他毒性试验、试验结果讨论和结论，并附列表总结。
2.3.4非临床药代动力学研究总结
简要概括非临床药代动力学研究的主要内容，包括生物分析方法概述、各项试验结果，分析其吸收、分布、代谢、排泄特征。
需要 资料项目编号：
注册分类：××××××××
药品名称（规格）
资料项目名称
研究机构名称（加盖公章）：××××××××
研究
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